Aunque el desarrollo de psoriasis se ha descrito tras la administración de diversos fármacos como antimaláricos o betabloqueantes52 en el caso de los anti-TNF lo que resulta paradójico es que las lesiones cutáneas de psoriasis se desarrollan con un fármaco indicado para su tratamiento. En la actualidad se han comunicado más de 200 casos de psoriasis inducida por el tratamiento anti-TNF53 aunque probablemente existen muchos más casos no comunicados. De hecho, aunque su prevalencia varía según los distintos estudios, se calcula entre el 0,6 a 5,3% dependiendo de la población de pacientes estudiada7,9,10,49, aunque, en general, se considera aumentada respecto a la población control49. La mayoría de casos se han descrito en pacientes con AR10,49,53,54, aunque se han descrito casos en casi todas las enfermedades inflamatorias, como EA, enfermedad inflamatoria intestinal, APs, artritis idiopática juvenil, psoriasis, enfermedad de Behçet o síndrome SAPHO, entre otras7,50,54–56. El desarrollo de estas lesiones cutáneas puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento, desde días hasta años tras su inicio, aunque el tiempo medio de latencia es alrededor de 10 meses tras el inicio de la terapia biológica7,10,51,55,57. No se han hallado diferencias en edad o género de los pacientes, ni factores de riesgo predisponentes al desarrollo de este efecto adverso. Por otra parte, el tratamiento concomitante con otros fármacos inmunosupresores para psoriasis no ha demostrado ser efectivo como prevención para el desarrollo de este efecto adverso53. En general, la mayoría de pacientes que desarrollan este efecto adverso habían presentado una buena respuesta a la terapia biológica, sin que la aparición de la lesión cutánea afecte negativamente a la eficacia del fármaco. Desde el punto de vista cutáneo, se han descrito 3 principales morfologías de estas lesiones, cada una con diferente frecuencia: psoriasis pustular (56%), placas de psoriasis (50%) y psoriasis guttata (12%)53, aunque también pueden existir otras presentaciones cutáneas como psoriasis eritrodérmica o psoriasis invertida, entre otras, generalmente con una menor frecuencia58. Sin embargo, una de las lesiones más característica y frecuente asociada al tratamiento con anti-TNF es el desarrollo de pustulosis palmo-plantar (fig. 1). Se caracteriza por el desarrollo de pequeñas ampollas, de contenido estéril, localizadas en palmas y plantas, con sensación de quemazón y picor, que se asocia a eritema, e hiperqueratosis. Asimismo, se calcula que un 15% de los pacientes presentan más de un tipo de lesión, sin haberse hallado correlación estadística entre el tipo de lesión cutánea y la enfermedad de base53. También se ha descrito afección ungueal con cambios típicos de psoriasis como onicolisis, alteración de la coloración y pitting ungueal53.

Figura 1.

Pustulosis plantar con afección ungueal en paciente con enfermedad de Crohn fistulizante tras inicio de tratamiento con adalimumab.

(0.1MB).

Además de los 3 anti-TNF «clásicos», se han descritos casos de psoriasis inducida con certolizumab59,60, por lo que este efecto adverso se considera un efecto «de clase» de estos fármacos. Sin embargo, algunos autores hallan una mayor incidencia de este efecto en relación con la administración de anticuerpos monoclonales como infliximab50 o adalimumab49. Asimismo, otros autores sugieren que los anticuerpos monoclonales estarían más relacionados con el desarrollo de psoriasis «de novo», mientras que el etanercept se asociaría principalmente con exacerbación de psoriasis previa61 (fig. 2). Este efecto podría deberse a que en individuos con psoriasis previa no se requerirían grandes oscilaciones de TNF para desencadenar un brote de psoriasis, sin embargo sería necesaria una reducción severa de TNF para inducir psoriasis ‘de novo’ en individuos predispuestos, efecto que sería más frecuente con los anticuerpos monoclonales, inhibidores más potentes del TNF.

Figura 2.

Paciente con artritis psoriásica que presentó exacerbación de lesiones psoriásicas a los 11 meses de etanercept. A) Mejoría de las lesiones a las 6 semanas tras discontinuar etanercept. B) Recurrencia de las lesiones a las 6 semanas tras el reinicio de etanercept.

(0.12MB).

Inicialmente, algunos autores consideraron que estas lesiones cutáneas podrían corresponder más a una reacción de hipersensibilidad que a una verdadera psoriasis, pero las biopsias cutáneas de casos seleccionados hallaron lesiones histológicas idénticas a las de los individuos con psoriasis idiopática10,55, incluyendo hiperplasia epidérmica, paraqueratosis, infiltrados linfocíticos epidérmicos, dilatación de capilares y pustulosis intradémica53, en contraste con la histología de los pacientes con psoriasis inducida por otros tratamientos62, sugiriendo que el mecanismo de acción de los 2 procesos es similar o idéntico. Asimismo, otros autores consideraron que podría tratarse de un error diagnóstico y que se tratara en realidad de pacientes con APs dado que la artritis puede preceder a la psoriasis en un 15% de pacientes. Sin embargo, la mayoría de casos se han descrito en pacientes con diagnóstico definido de AR49,54. Por otra parte, la coexistencia de estas 2 enfermedades, AR y psoriasis, es extremadamente infrecuente, habiéndose descrito en el 0,2% de los pacientes, mientras que la incidencia de psoriasis inducida por anti-TNF es del 3% en pacientes con espondiloartropatías y entre el 2,3-5% en pacientes con AR7,10,55, incidencia muy superior a la esperada.

Aunque su fisiopatología no se conoce exactamente, se han postulado diversas hipótesis para el desarrollo de psoriasis paradójica. Una de las más ampliamente aceptadas proviene de la relación entre TNFα e interferón tipo 1 α, factor este último que juega un papel importante en la patogénesis de psoriasis a través de su síntesis por las células dendríticas plasmocitoides dérmicas. En condiciones normales, el TNFα produciría una inhibición de la síntesis de interferón por parte de estas células. Tras el tratamiento con fármacos anti-TNF se podría producir un desequilibrio del balance de citocinas, induciendo localmente una producción de interferón que, en ciertos pacientes, podría desencadenar un brote de psoriasis55. Apoyando esta hipótesis se ha demostrado un incremento de la expresión de interferón en las lesiones cutáneas de estos pacientes en comparación con pacientes afectados de psoriasis idiopática55. Otros autores han observado en estos pacientes un incremento del número de células T periféricas que expresan el receptor CXCR363, receptor que promueve la infiltración de células T autorreactivas en la piel7,64. Parece ser que la inducción de este receptor sería mediada por el interferon-α55. Este incremento de la población de células T periféricas se ha observado en pacientes con AR tras tratamiento con anti-TNF, y se cree que es secundaria a una disminución del tráfico de estas células a áreas previamente inflamadas, como las articulaciones. Sin embargo, este incremento de células T periféricas se ha de confirmar en más estudios y en otras enfermedades diferentes a la AR63.

En el caso de las lesiones pustulosas, lesión frecuente en este tipo de efecto adverso y que afecta característicamente a palmas y plantas, estas difieren de las placas de psoriasis no solo clínicamente sino también inmunohistoquímicamente55. Así como es bien conocido que el TNF contribuye al desarrollo de placas de psoriasis, en el caso de pustulosis palmoplantar se ha hallado una disminución de su expresión a nivel de la glándula sudorípara ecrina palmar57. Asimismo, recientemente se han descrito tanto casos de pustulosis palmoplantar como de empeoramiento de lesiones basales de psoriasis inducidos por otros fármacos biológicos no anti-TNF65,66, lo que sugeriría que en la patogénesis de la psoriasis el verdadero mecanismo de acción podría afectar a múltiples citocinas, como IL-17, o IL-22 y no deberse solamente a un bloqueo del TNF.

En cuanto al tratamiento de estas lesiones cutáneas, casi todos los autores coinciden en que la retirada del fármaco biológico va seguida de una mejoría o resolución de las mismas49,54 (fig. 2A), e incluso algunos autores sugieren que sería conveniente la retirada del fármaco anti-TNF51. Se calcula que, aproximadamente, tras la retirada del fármaco las lesiones persisten solo en un 5% de los casos53. Las tasas de discontinuación del biológico varían según los diferentes estudios, entre 14,810 y 19,5%67, hasta 3249 y 39%50 de los pacientes. Sin embargo, a diferencia de otras causas farmacológicas que producen psoriasis, en el caso de los anti-TNF su retirada puede producir una exacerbación de la enfermedad, que puede ser más grave que la propia reacción cutánea. Por otro lado, debido a la reagudización de la enfermedad de base tras la retirada del anti-TNF, muchos pacientes requieren reinicio del tratamiento biológico, observándose, en muchos casos, una reaparición de las lesiones cutáneas (fig. 2B) que, en ocasiones, pueden responder con éxito a tratamiento mientras continúan el biológico7,9,54,55,57,64,68. Este hecho sugeriría que, en muchos casos, un tratamiento apropiado de las lesiones cutáneas permitiría mantener la terapia biológica para el control de la enfermedad. Así, en un estudio publicado recientemente entre un 66 53 y un 79% de los pacientes 56 continúan el tratamiento anti-TNF, con tratamientos concomitantes para psoriasis, pudiendo muchos de los pacientes ser tratados de forma conservadora sin retirar el biológico. Asimismo, se observó en el 26% de los pacientes que mantenían el tratamiento anti-TNF una resolución completa, y en un tercio una resolución parcial de las lesiones.

Dado que este efecto adverso cutáneo puede diferir en su gravedad, algunos autores han sugerido un algoritmo de tratamiento basado en su serie de pacientes y en la revisión de los casos publicados en la literatura56. En primer lugar, aconsejan remitir al dermatólogo aquellos pacientes con sospecha de psoriasis inducida por anti-TNF para su evaluación y confirmación diagnóstica, así como confirmación histológica en aquellos casos que requieran excluir otras lesiones cutáneas. Asimismo aconsejan descartar una posible infección bacteriana o vírica. Una vez confirmado el diagnóstico de psoriasis, debe valorarse la extensión y tolerabilidad de las lesiones. Así, en aquellos pacientes con psoriasis severa, forma eritrodérmica, con lesiones que afecten la calidad de vida del paciente, o con lesiones que presenten un incremento del tamaño y severidad de las mismas tras cada infusión o inyección del tratamiento, recomiendan discontinuar la terapia biológica y realizar un tratamiento intensivo de las lesiones cutáneas por parte del dermatólogo. En aquellos pacientes en que las lesiones cutáneas afecten<5% del área corporal aconsejan tratamientos tópicos que incluyen corticosteroides, entre otros, y en caso de no mejoría en 2-3 semanas, considerar tratamiento con fototerapia ultravioleta o añadir metotrexato. En pacientes con lesiones afectando>5% de la superficie corporal o que presenten pustulosis palmo plantar aconsejan tratamiento tópico y fototerapia, y en aquellos que no respondan considerar tratamiento sistémico con metotrexato, retinoides o ciclosporina. En caso de no respuesta a estos tratamientos aconsejan considerar la discontinuación de la terapia biológica y cambio a un biológico no anti TNF, si es factible. En resumen, en la mayoría de casos este efecto adverso no requeriría la discontinuación del biológico, pero se recomendaría un tratamiento intensivo de las lesiones cutáneas y solo se consideraría un cambio en el anti-TNF si las lesiones no respondieran al tratamiento habitual de la psoriasis.

El tratamiento con anti-TNF se ha asociado al desarrollo de diferentes autoanticuerpos como anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anticardiolipina o antihistona, con frecuencias variables según los estudios69,70. Sin embargo, la aparición de estos autoanticuerpos suele cursar de forma asintomática y el desarrollo clínico de lupus eritematoso sistémico es extremadamente infrecuente71. Sin embargo, se han descrito algunos casos de lupus inducido en la literatura67,72–76 en los que es frecuente la afección cutánea, y excepcional la afección renal o neurológica. En general, las lesiones cutáneas suelen cursar en forma de rash máculo-papular, eritematoso y pruriginoso, generalmente afectando a zonas fotosensibles como cara, extremidades superiores y zona superior de tronco. Puede observarse en diferentes patologías y, aunque se ha descrito más frecuentemente con infliximab y etanercept73,77,78, también hay casos descritos con adalimumab79. Suele afectar predominantemente a mujeres, en la quinta década de la vida, y el inicio de los síntomas puede variar ampliamente, desde un mes hasta años tras el inicio del anti-TNF. En estos casos, los anticuerpos antinucleares y anti-DNA son frecuentemente positivos, pero otros anticuerpos como los antihistona suelen ser negativos. Se han sugerido diversos mecanismos patogénicos de este síndrome como consecuencia de los efectos de los anti-TNF sobre la inducción de apoptosis, de inmunosupresión o de autoinmunidad humoral72,78. Otros autores proponen un papel importante del interferón tipo 1 α en la patogénesis del lupus, habiéndose postulado que la disregulación del interferon 1 α podría provocar el desarrollo de anticuerpos antinucleares y síndrome lupus-like en pacientes con terapia anti-TNF80. En la mayoría de estos casos la discontinuación del fármaco va seguida de una resolución del cuadro, aunque, en ocasiones, los pacientes pueden requerir tratamiento con glucocorticoides, antimaláricos o inmunosupresores, según la gravedad. En caso de plantear reinicio de terapia biológica debido a una reactivación de la enfermedad, este efecto adverso cutáneo no constituiría una contraindicación absoluta para continuar el tratamiento con otro anti-TNF alternativo72.

También se han descrito casos de alopecia areata asociados al tratamiento con anti-TNF9,67,76,81–89. La alopecia areata se considera una enfermedad autoinmune, mediada por linfocitos T, que se caracteriza por la pérdida de cabello en áreas, generalmente circulares, afectando principalmente al cuero cabelludo81,82,84,89 (fig. 3), pero que, en ocasiones, puede extenderse y afectar a toda la calota (alopecia totalis)83,87 e incluso a todo el cuerpo (alopecia universalis)85,86. El tiempo de aparición de la alopecia areata puede variar, desde 1-2 días84, hasta 24 meses86 tras el inicio de la terapia biológica, y se ha hallado antecedentes de alopecia areata en casi la mitad de los pacientes. Aproximadamente, en la mitad de los casos descritos se decidió retirar el tratamiento anti-TNF81,84–86,89, a pesar de lo cual, en la mitad de ellos se describe una progresión de la alopecia81,85,86. En la mayoría de los casos los pacientes fueron tratados con corticoides tópicos. En los casos publicados, la alopecia areata no se acompaña de otra manifestación sistémica sino que la afección es exclusivamente cutánea. En los casos en los que se ha estudiado, no se han hallado otras anormalidades en los análisis, incluyendo cambios autoinmunes, descartándose el desarrollo de un síndrome lupus-like84. El hecho de que no se hayan descrito casos de alopecia areata «de novo» en individuos tratados con etanercept y que la mayoría de casos reportados hayan sido con anticuerpos monoclonales sugeriría una mayor asociación de estos fármacos con este efecto adverso. Su mecanismo patogénico no es bien conocido, y, de hecho, se considera el TNF-α una citocina asociada con el desarrollo de alopecia al haber demostrado in vitro una inhibición del crecimiento del cabello. Sin embargo, el tratamiento con fármacos anti-TNF no ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la alopecia, como se demostró en un ensayo clínico con etanercept90. Algunos autores sugieren que el bloqueo producido por los fármacos anti-TNF podría producir una disregulación de citocinas, como el α-interferon y la activación de células T autorreactivas produciendo el desarrollo de alopecia areata en individuos predispuestos85.

Figura 3.

Paciente con espondilitis anquilosante HLA-B27 positivo que desarrolló alopecia areata progresiva tras el inicio de terapia anti-TNF, con extensión hasta casi media calota a los 15 días de la cuarta infusión de infliximab.

(0.05MB).

Se ha descrito también el desarrollo de vasculitis cutánea asociada al tratamiento con anti-TNF, principalmente leucocitoclástica y, menos frecuentemente, necrotizante75,76,91–93, La lesión cutánea característica es la púrpura palpable, aunque también se han descrito otras lesiones como úlceras, nódulos o rash. En ocasiones, las lesiones cutáneas se inician en el lugar de la inyección del fármaco extendiéndose y afectando otras áreas cutáneas apoyando un posible mecanismo de vasculitis por hipersensibilidad mediada por antígeno. En la mayoría de casos se observa una mejoría de las lesiones tras la discontinuación del fármaco anti-TNF.

Otra lesión cutánea inmunomediada descrita tras tratamiento anti-TNF es el desarrollo de vitíligo. Esta lesión, de naturaleza autoinmune, se caracteriza por la aparición de lesiones cutáneas hipopigmentadas debidas a una pérdida parcial o total del pigmento de los melanocitos. Sin embargo, y a diferencia de las lesiones de psoriasis, esta lesión cutánea es muy poco frecuente, habiéndose descrito pocos casos en la literatura, la mayoría con infliximab67,76,94,95, Asimismo, el desarrollo de vitíligo se ha asociado con otras enfermedades autoinmunes como la anemia perniciosa, la enfermedad de Addison o la tiroiditis autoinmune, por lo que en estos pacientes es importante descartar el desarrollo de alguna de estas otras enfermedades autoinmunes.

La policondritis recidivante es una enfermedad inmunomediada, poco frecuente y de etiología desconocida que se caracteriza por la inflamación y progresiva destrucción de cartílagos, afectando especialmente el pabellón auricular, nariz, articulaciones y el árbol tráqueobronquial. Hasta el momento se han descrito solo 2 casos de policondritis recidivente asociada a terapia anti-TNF96, ambos con recuperación completa del cuadro inflamatorio y sin destrucción del cartílago afectado tras la retirada del anti-TNF.

Se han descrito casos aislados de polimiositis/dermatomiositis (PM/DM) asociados al tratamiento con fármacos anti-TNF97,98, la mayoría en pacientes con AR, con recuperación completa tras la retirada del agente biológico y tratamiento con glucocorticoides. Muchos de estos pacientes presentaban anticuerpos anti-Jo-1 antes del inicio de la terapia biológica, sugiriendo una correlación entre el inicio de PM/DM con AC anti-Jo-1 y el tratamiento anti-TNF para su enfermedad de base98. Al igual que en el desarrollo de lupus, psoriasis, o alopecia areata, algunos autores han asociado el desarrollo de dermatomiositis con disregulación de interferon 1α99.

Otra enfermedad inmunomediada descrita asociada a anti-TNF es la morfea o esclerodermia localizada, que se caracteriza por fibrosis de la piel y del tejido subcutáneo. Aunque puede desencadenarse o exacerbarse por fármacos como la isoniazida, antimaláricos, bleomicina o penicilamina, se ha descrito algún caso desencadenado tras terapia biológica100–102, generalmente con buena evolución tras la discontinuación del fármaco y sin progresión de la enfermedad. Se han postulado diversas hipótesis sobre su patogénesis incluyendo el efecto del bloqueo del TNF sobre el factor de crecimiento tumoral beta 1 (TGF-β1), citocina profibrótica103; o el aumento de células T activadas, con predominio de citocinas Th2, que correlacionan con la lesión y extensión de la fibrosis en la morfea, sobre las citocinas Th1, induciendo, como consecuencia, el desarrollo de morfea104.

Además de las descritas anteriormente, se han descrito otras enfermedades inmunomediadas con afección cutánea asociadas al tratamiento con anti-TNF como el granuloma anular76,105, el desarrollo de liquen o reacción liquenoide10,67,76,91,106,107, y el pénfigo108–110, sugiriendo que la piel sería una de las principales dianas de estos fármacos.

En conjunto, los patrones para el desarrollo de diferentes enfermedades autoinmunes se superponen en muchas ocasiones y el aumento de probabilidad de desarrollar una segunda enfermedad autoinmune tras el diagnóstico de la primera ha sido ampliamente aceptado. En este caso, los anti-TNF y, posiblemente todos los fármacos biológicos, tienen el potencial de desorganizar el delicado balance de citocinas o quimiocinas y favorecer en un individuo, con predisposición genética, el desarrollo de una de estas enfermedades autoinmunes de predominio cutáneo. Aunque se trata de cuadros en ocasiones poco frecuentes, revelan las diferentes enfermedades inmunomediadas inducidas por los anti-TNF con, en general, buena evolución tras la retirada del fármaco, a diferencia de la evolución habitual que suele seguir la enfermedad autoinmune primaria.

En conclusión, el desarrollo de lesiones cutáneas puede ser un efecto adverso cada vez más frecuente debido a la amplia utilización de los fármacos anti-TNF en diferentes enfermedades. El tipo de efecto adverso oscila entre las clásicas lesiones cutáneas descritas tras la administración del tratamiento, hasta otro tipo de lesiones cutáneas de mayor relevancia incluyendo no solo infecciones y neoplasias, sino también un efecto adverso emergente como son las enfermedades autoinmunes con afección predominantemente cutánea. Las ventajas terapéuticas del tratamiento anti-TNF sobrepasan, en la mayoría de casos, el riesgo de desarrollar este efecto adverso, pero algunos casos requieren la retirada del fármaco. Tanto médicos como pacientes deben conocer este posible efecto adverso para realizar un diagnóstico correcto y precoz y un apropiado tratamiento para su resolución que requiere, en muchos casos la participación del dermatólogo.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.