En la literatura se ha descrito ampliamente la aparición de lesiones cutáneas inflamatorias (LCI), inducidas por fármacos biológicos, principalmente psoriasis cutánea1–3. La hipótesis es que en pacientes con susceptibilidad genética se produce la activación de vías inflamatorias alternativas, como el interferón-α1,2, pero no ha sido demostrada y no hay estudios genéticos en estos pacientes.

Nosotros realizamos un estudio observacional prospectivo analizando datos genéticos de pacientes del Servicio de Reumatología de Hospital del Mar (Barcelona) que desarrollaron LCI de novo con terapia biológica entre enero de 2008 y diciembre de 2012.

Las variables demográficas y clínicas que se evaluaron fueron: edad, sexo, diagnóstico de la LCI, enfermedad reumatológica y duración (en años), fármaco biológico y tiempo de aparición desde el inicio del fármaco (semanas). Las variables genéticas fueron la presencia de los alelos HLA-B27, HLA-DR1, HLA-DR4 y HLA-DR7 (detectados por PCR estándar), HLA-CW6 (mediante secuenciación Sanger del marcador indirecto rs4406273) y la deleción de los 2 genes late cornified envelope (LCE), LCE3C_LCE3B-del (con un experimento de PCR multiplex4).

Se incluyeron 15 pacientes que desarrollaron LCI (prevalencia del 2,5%). Tenían una edad media de 43,9±12,4 años y el 73,3% eran mujeres. Los diagnósticos de las LCI fueron: 7 psoriasis cutánea (5 pustulosis palmoplantar, una psoriasis vulgaris y una guttata), 3 alopecias areatas, 2 lupus cutáneo, un eczema, una hidrosadenitis supurativa y un eritema multiforme. Los diagnósticos reumatológicos fueron: 3 artritis reumatoide, 6 espondilitis anquilosante, 4 espondiloartritis axial no radiológica y 2 artritis psoriásica, con una duración media de la enfermedad de 13,1±7,4 años. Los fármacos biológicos fueron adalimumab en 8 casos, etanercept en 4, infliximab en 2 y abatacept en uno, con un tiempo medio de aparición de 57,1±62,1 semanas.

Genéticamente, 7 pacientes presentaban HLA-B27 positivo, 4 HLA-CW6 positivo (26%), solo uno con psoriasis, uno HLA-DR1 positivo, otro HLA-DR4 positivo y 6 pacientes HLA-DR7 positivo (40%), 3 con psoriasis. En 4 pacientes (26,7%) se detectaron los 2 alelos LCE3C-LCE3B delecionados y en 11 (73,3%) un solo alelo delecionado (tabla 1). Se observó una frecuencia del alelo LCE3C_LCE3B-del de 63,6%.

Destaca la baja proporción de pacientes con presencia de los alelos HLA-CW6 y HLA-DR7 (especialmente en los casos de psoriasis), menor a la hallada en poblaciones de psoriasis cutánea5–7, que podría deberse al tipo de psoriasis mayoritaria, pustulosis palmoplantar, y a que la edad media de los pacientes era mayor a 40 años (HLA-CW6 y HLA-DR7 solo se han relacionado con psoriasis tipo I, de inicio antes de los 40 años de edad, y con los subtipos vulgaris y guttata5).

En nuestra serie, la presencia de la deleción los 2 genes LCE (frecuencia alélica del 63,6%) fue compatible con la frecuencia objetivada en muestras poblacionales con enfermedades inflamatorias (62-70%) pero superior a la reportada en poblaciones control (55-60%)4,8–10. Pero lo que más destaca es que todos los pacientes con LCI presentaban al menos una copia de los alelos LCE3C_LCE3B delecionados (ausencia de individuos homocigotos no delecionados). En la población general la frecuencia de los homocigotos no delecionados está entorno al 18%4,9,10 y la disrupción de la barrera cutánea se produce en función del número de copias de LCE3C_LCE3B, siendo indetectable en los portadores de la deleción en homocigosis y reducida en los heterocigotos4.

Este estudio observacional de una serie de casos de LCI inducidas por fármacos biológicos es el primero que incluye datos genéticos aunque son necesarios más estudios, con un número mayor de pacientes y con grupo control, para estudiar mejor este proceso y ayudar a establecer, si existe, un patrón de susceptibilidad genética como sería la deleción LCE3C_LCE3B.