El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica autoinmune heterogénea caracterizada por la posible afectación de múltiples órganos y sistemas1. En España su prevalencia se estima en 9 de cada 10.000 habitantes2. Aunque su pronóstico ha mejorado en los últimos años, la calidad de vida del paciente con LES es claramente inferior a la de la población general3 y la mortalidad es de 2 a 3 veces mayor4. En España existen pocos estudios sobre pacientes con LES que aporten datos consistentes, bien por su carácter local, por el limitado tamaño muestral o debidos a períodos de seguimiento muy cortos5.

Las células B tienen un papel crítico en la patogénesis del LES, incluyendo la producción de citocinas, la presentación de autoantígenos, la activación de células T y la producción de autoanticuerpos. La pérdida de tolerancia de las células B puede ser un elemento esencial en la patogénesis del LES, siendo esta una fuerte justificación para el estudio de tratamientos dirigidos a modificar los efectos de las células B en la inmunidad6.

El rituximab (RTX) es un medicamento compuesto por anticuerpos monoclonales quiméricos contra la proteína CD20, la cual se encuentra principalmente en la superficie de los linfocitos B7. Este fármaco produce una depleción de linfocitos B con potencial efecto en enfermedades inmunomediadas caracterizadas por un exceso de colonias de células B, células B hiperactivas o células B disfuncionales8. Hasta la fecha, únicamente se han publicado 2ensayos clínicos controlados que han evaluado la eficacia y seguridad del RTX en LES moderado-grave (EXPLORER) y LES con nefritis lúpica activa (LUNAR), sin que ambos detectaran diferencias significativas de RTX comparado con placebo tras un año de tratamiento9,10. A pesar de ello, hay publicadas series de pacientes en las que el RTX para LES proporciona beneficio en casos refractarios a los tratamientos convencionales11-13.

Presentamos una serie de pacientes con LES tratados con RTX en 2centros de una misma área urbana con el objetivo de analizar las características clínicas de los pacientes tratados y evaluar su efectividad y seguridad.

Se incluyó a un total de 20 pacientes, 16 mujeres y 4 varones, con una edad media de 43,9±15,8 años, con un tiempo de seguimiento desde el diagnóstico de LES hasta el comienzo de tratamiento con RTX de 10,9±8,8 años, y recibieron una media de 3,5±1,7 ciclos de RTX. De los 20 pacientes, las manifestaciones resistentes a tratamiento inmunosupresor convencional y por las que se indicó tratamiento con RTX fueron: artritis (n=10), nefropatía (n=8), afectación hematológica (n=6), cutánea (n=5), pericarditis (n=3), pulmón encogido (n=1) y afectación del sistema nervioso central (n=1). Los fármacos inmunosupresores que habían recibido previamente y a los que no habían presentado respuesta fueron: micofenolato de mofetilo (MMF) (n=8), cloroquina (n=6), azatioprina (n=9), ciclofosfamida (n=5), hidroxicloroquina (n=8) y metotrexato (n=3). De los 20 pacientes, se monitorizó la depleción de linfocitos B (% CD 19 a los 3 meses de la perfusión) a 15 pacientes. De esos 15 pacientes, 8 presentaron una depleción total de linfocitos B (CD 19<1%).

Hubo asociación estadísticamente significativa entre las variables a estudio pre y postratamiento siguientes: descenso de SLEDAI de una media de 10 (8-12) (p25-p75) a 4 (2-8) puntos (p<0,001), descenso de VSG de una media de 33,5 (15,2-54,7) a 18,5 (5,7-27,7) (p=0,017), descenso en el uso de glucocorticoides donde previamente al tratamiento un 65% de los pacientes tomaban dosis mayores de 5mg/día y después del tratamiento el 85% de los pacientes tomaban dosis menores o iguales a 5mg/día (p=0,025), descenso de IgM pasando de 1 a 7 pacientes con valores inferiores a los rangos de normalidad (p=0,031) y aumento de C4 con un 100% de pacientes con valores normales o superiores de C4 tras el tratamiento con RTX (p=0,014) (tabla 1). No hubo una reducción significativa del nivel plasmático del anticuerpos anti-DNAdc, pero sí se encontró una tendencia a la reducción (disminuyó en 8 de los 13 pacientes en los que se presentaba elevado antes del tratamiento con RTX) (p=0,125). Para los resultados de las variables categóricas de la tabla 1 que indican «inferior», «superior» o «normal», hacen referencia a cuántos pacientes en porcentaje se encuentran con valores por debajo, por encima o dentro, en función del rango de normalidad de cada variable, respectivamente.

Un paciente con LES, síndrome antifosfolipídico, importante comorbilidad (hipertenso, dislipidémico, diabético, antecedentes cardiopatía isquémica, polimedicado) y afectación lúpica multiorgánica falleció tras un proceso séptico meses después de haber recibido un único ciclo de tratamiento con RTX. En cuanto al resto de los pacientes, no se hallaron, durante el seguimiento, mayor incidencia de infecciones graves ni de mortalidad.

Tras la experiencia de 2centros se han obtenido resultados significativos a favor del uso de RTX en LES refractario a terapia convencional en cuanto a efectividad expresada como reducción en cifra de SLEDAI tras el tratamiento, acorde con algunas de las experiencias previas publicadas13,16,17.

Hasta la fecha, solo ha habido 2 ensayos clínicos controlados que han evaluado la eficacia y la seguridad del uso de RTX en LES, los estudios LUNAR9 y EXPLORER10. En total, se incluyó a 401 pacientes, sin poder llegarse a demostrar la eficacia de RTX al compararla con el grupo control. Es de destacar que los pacientes seleccionados en los 2ensayos mantuvieron el régimen de tratamiento inmunosupresor prescrito con anterioridad. En el estudio LUNAR se comparó la respuesta en pacientes afectados de nefritis lúpica tratados con glucocorticoides y MMF aleatorizados a placebo o RTX, objetivándose una respuesta renal parcial, aunque no completa9. En el estudio EXPLORER, el grupo de RTX no presentó respuesta British Isles Lupus Assessment Group (BILAG)18 significativa frente al grupo placebo tratados con AZA, MMF y glucocorticoides10. En ambos estudios se comparó RTX vs. placebo en pacientes en tratamiento con inmunosupresores y glucocorticoides, lo que podría haber minimizado las diferencias en cuanto a los resultados en eficacia12. Además, se midió la actividad del LES con índices más sencillos que en otros ensayos clínicos aleatorizados, como por ejemplo en el estudio de eficacia del belimumab, el estudio BLISS, en el que se utilizó un índice de actividad compuesto llamado SLE Responder Index (SRI)19. Por tanto y, pese a no haber demostrado un claro efecto positivo añadido al tratamiento con MMF en ensayos clínicos, RTX puede ser un fármaco eficaz en el control de pacientes refractarios a tratamiento inmunosupresor habitual, especialmente ciclofosfamida y MMF.

Que el RTX es efectivo en el tratamiento del LES tanto para las manifestaciones extrarrenales como para las renales parece cada vez más evidente. Hay numerosas series y registros que han demostrado su eficacia en el tratamiento del LES como son el registro UK-Biogeas11, el BILAG-BR20, el estudio LESIMAB12 y el registro francés AIR13, donde los resultados para eficacia varían desde el 49-71% de respuesta completa a los 6 meses en el global de manifestaciones de la enfermedad.

Si evaluamos los resultados de los diferentes estudios por lo que respecta a afectación de órganos y aparatos, podemos enumerar los beneficios de RTX en distintas afectaciones del LES. En la cohorte LESIMAB el 93% de los pacientes que presentaban artritis activa al iniciar el tratamiento respondieron a RTX12; una revisión de 100 pacientes tratados con RTX también observó esta eficacia de RTX a nivel articular21, y también encontramos datos favorables en el tratamiento de la artritis en el registro AIR13. Sobre la afectación del sistema nervioso central, la experiencia con RTX es escasa y se limita a varias series de casos publicadas22. Los resultados en el tratamiento de afectación hematológica también han sido positivos, sobre todo en trombocitopenias17,21. En cuanto a nefropatía, hay una amplia evidencia sobre a su efectividad23,24, e incluso las nuevas tendencias instan a investigar el cese en el uso de glucocorticoides en el tratamiento de mantenimiento de esta afectación. El régimen de tratamiento descrito es «rituxilup», en el que se demuestra en 50 pacientes que el uso del régimen de tratamiento consistente en 2 dosis de RTX (1g/iv) asociado a metilprednisolona (500mg/iv) en los días 1 y 15, y tratamiento de mantenimiento con MMF oral en pacientes con nefropatía, permite evitar los glucocorticoides en el tratamiento de mantenimiento25.

Por todo esto, RTX debe reservarse para pacientes con actividad moderada o grave y respuesta insuficiente, o pacientes resistentes al tratamiento estándar con glucocorticoides e inmunosupresores.

La necesidad de dosis altas de glucocorticoides para mantener el control de la enfermedad también podría constituir otra posible indicación26. En nuestro estudio se han obtenido resultados significativos en cuanto a reducción de dosis media de corticoides pre y postratamiento, al igual que han observado otras series13,17,20,27,28, dato importante ya que se evitarían los efectos secundarios de los glucocorticoides a altas dosis en el durante largos períodos.

Otros datos que apoyan que RTX disminuye la actividad inflamatoria en LES es la obtención en nuestro trabajo de resultados significativos en la reducción de la VSG pre y postratamiento, así como el aumento de C4. Por lo que respecta a los valores de anti-DNAdc, no se halló una reducción significativa del nivel plasmático pre y postratamiento, pero sí que hubo una tendencia a la reducción (disminuyó en 8 de los 13 pacientes en los que se presentaba elevado antes del tratamiento con RTX), algo que se ha evidenciado previamente en otras series publicadas9,11.

En referencia a la seguridad, no hay grandes series sobre fármaco-vigilancia y gestión del riesgo en LES pero se ha visto que el uso de RTX es seguro durante al menos 6-12 meses29. Está ampliamente documentado que el tratamiento repetido con RTX induce hipogammaglobulinemia30. Las consecuencias de una hipogammaglobulinemia mantenida con el uso repetido de RTX todavía se desconocen. En nuestra cohorte de pacientes hubo relación significativa para el descenso de IgM pre y postratamiento, sin haber podido relacionarse con ningún tipo de proceso infeccioso. Asimismo, no se encontraron efectos adversos graves, así como ningún caso de hepatitis B en nuestra serie. En cuanto a las defunciones, un paciente con LES y síndrome antifosfolipídico con pluripatología y afectación multiorgánica falleció por un proceso séptico meses después del tratamiento con RTX.

Como marcador de respuesta al tratamiento con RTX se han monitorizado los niveles de células B en nuestro estudio, como se ha realizado tradicionalmente en pacientes con artritis reumatoide tratados con RTX8. De los 20 pacientes, se monitorizó la depleción de linfocitos B (porcentaje de CD 19 a los 3 meses de la perfusión) en 15. De esos 15 pacientes, 8 presentaron una depleción total de linfocitos B (CD 19<1%).

Algunas cuestiones quedan sin resolver, como por ejemplo si se debe mantener la terapia inmunosupresora previa o el número de ciclos de RTX que se deben pautar tras iniciar el tratamiento. En general, se aconseja mantener la terapia inmunosupresora previa en aquellos pacientes en los que se ha hallado una respuesta insuficiente, pero hay que prestar especial atención al riesgo-beneficio del uso combinado de ciertos inmunosupresores, ya que hay un elevado riesgo de toxicidad, como por ejemplo con la combinación RTX-CFM. En ausencia de actividad lúpica, no se recomienda la administración sistemática de nuevos ciclos de RTX, salvo en pacientes con brotes particularmente graves de enfermedad26.

Las principales limitaciones del estudio han sido el escaso tamaño muestral, las diferencias entre centros, la recogida de datos, los diferentes rangos de normalidad y las unidades de cada variable según el centro de donde provenían, comportando todo ello la consecuente pérdida de validez interna y externa.

En conclusión, y a pesar de que actualmente RTX no tiene indicación aprobada en ficha técnica para LES, tras los resultados de nuestro estudio podemos indicar que es efectivo en cuanto a la reducción de algunas medidas de actividad y como ahorrador de glucocorticoides. En cuanto a la seguridad, en nuestra serie hubo una muerte en un paciente complejo con gran actividad del LES y síndrome antifosfolipídico secundario, pero el uso de RTX presentó una seguridad aceptable en el resto de los pacientes. Se necesita un mayor tiempo de seguimiento y con mayor número de pacientes para poder resolver las dudas todavía existentes sobre el uso de RTX en LES.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés para la realización de este trabajo.