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En algunos casos este hecho se ha relacionado con la presencia de anticuerpos anti-ADA&#44; que forman complejos con ADA aumentando su depuraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la cuantificaci&#243;n de niveles terap&#233;uticos de ADA al final del intervalo posol&#243;gico en pacientes no respondedores aporta una valiosa informaci&#243;n orientando en la posterior selecci&#243;n del nuevo tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el desarrollo de curvas dosis-respuesta permite guiar el espaciamiento de dosis de este f&#225;rmaco en pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; la toma de decisiones en estos casos se ha basado &#250;nicamente en la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente&#46; Sin embargo&#44; crece de manera gradual y consistente la bibliograf&#237;a que evidencia que las mediciones de niveles de f&#225;rmaco y de anticuerpos antif&#225;rmaco son cl&#237;nicamente relevantes para la individualizaci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace 2 a&#241;os se encuentra comercializado en nuestro pa&#237;s un enzimoinmunoan&#225;lisis &#40;ELISA&#41; para la cuantificaci&#243;n de la concentraci&#243;n s&#233;rica libre de ADA&#44; as&#237; como de anticuerpos anti-ADA &#40;Promonitor<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Proteomika S&#46;L&#46;&#44; distribuido por Menarini Diagn&#243;sticos S&#46;A&#46;<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; con criterios de precisi&#243;n&#44; linealidad y validaci&#243;n cl&#237;nica adecuados para la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de ADA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Recientemente&#44; el fabricante ha lanzado una nueva versi&#243;n con cambios significativos en cuanto a practicabilidad anal&#237;tica del ensayo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente trabajo es describir los resultados obtenidos del estudio comparativo entre las 2 versiones del ELISA comercializado para la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de ADA en pacientes con artritis reumatoide &#40;AR&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han seleccionado 140 muestras de suero de pacientes con AR tratados con ADA 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 14 d&#237;as&#44; con diferentes concentraciones de f&#225;rmaco y anticuerpos antif&#225;rmaco&#44; de modo que se cubra todo el rango anal&#237;tico de la nueva t&#233;cnica &#40;0&#44;024-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L y 3&#44;5-2&#46;000 UA&#47;mL&#41;&#46; De cada paciente se obtuvo una muestra de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de suero antes de la administraci&#243;n subcut&#225;nea del f&#225;rmaco y se conserv&#243; congelada a &#8211;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;<span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> por duplicado hasta su posterior an&#225;lisis con las 2 versiones del ELISA&#44; siguiendo las condiciones especificadas por el fabricante&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la primera versi&#243;n del ensayo &#40;V1&#41;&#44; para la determinaci&#243;n de niveles de ADA la placa se recubri&#243; con TNF-&#945; inmovilizado mediante un anticuerpo monoclonal en una primera incubaci&#243;n&#46; Y para la determinaci&#243;n de anticuerpos anti-ADA&#44; las muestras problema se a&#241;adieron a los pocillos previa inmovilizaci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; Tras la incubaci&#243;n con la muestra del paciente&#44; en ambos casos la detecci&#243;n se llev&#243; a cabo mediante un anticuerpo monoclonal marcado con biotina y la concentraci&#243;n se determin&#243; por reacci&#243;n colorim&#233;trica &#40;450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm&#41;&#46; Las curvas de calibraci&#243;n se construyeron con 10 diluciones de los est&#225;ndares &#40;0&#44;156-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL para ADA y 0&#44;4-100 UA&#47;mL para anticuerpos anti-ADA&#41;&#44; y de cada muestra se practicaron 6 diluciones seriadas &#40;1&#47;10-1&#47;10&#46;240&#41;&#44; con el fin de garantizar lecturas dentro del tramo lineal de la curva de calibrado&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la versi&#243;n actualizada &#40;V2&#41;&#44; el rango de calibraci&#243;n es mayor&#58; 1&#44;25-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL y 3&#44;13-200 UA&#47;mL para la cuantificaci&#243;n de ADA y anticuerpos anti-ADA&#44; respectivamente&#46; Las diluciones por paciente se reducen a 2 &#40;1&#47;10 y 1&#47;200 para ADA&#44; y sin diluir y 1&#47;10 para anticuerpos anti-ADA&#41; y la enzima de marcado pasa a ser estreptavidina conjugada con peroxidasa&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se calcul&#243; la precisi&#243;n interensayo con el coeficiente de variaci&#243;n&#46; Se realiz&#243; la prueba de la t de Student de muestras apareadas para comparar las concentraciones de ADA entre los 2 an&#225;lisis realizados con la misma versi&#243;n del ensayo y mediante el estad&#237;stico Kappa se evalu&#243; la concordancia tras la categorizaci&#243;n de los resultados&#46; Con el an&#225;lisis de correlaci&#243;n se analiz&#243; la relaci&#243;n entre las mediciones con las 2 versiones del ensayo&#46; Y se calcularon el coeficiente de correlaci&#243;n de concordancia &#40;CCC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; as&#237; como su intervalo de confianza&#44; valorando la diferencia promedio a lo largo de todo el intervalo de magnitudes medido mediante la representaci&#243;n de los gr&#225;ficos de Bland-Altman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reproducibilidad de la nueva versi&#243;n del ensayo se determin&#243; procesando 20 muestras en 3 d&#237;as diferentes no consecutivos empleando 2 lotes de reactivo distintos&#46; Se obtuvo una imprecisi&#243;n media interensayo del 12&#44;5&#37;&#44; mostrando una reproducibilidad aceptable&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se valoraron las discrepancias entre repeticiones mediante el an&#225;lisis de 30 muestras de ADA por duplicado con cada una de las versiones del ensayo&#46; Se observan diferencias significativas entre las 2 mediciones con V1 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#59; sin embargo&#44; con V2 no se observan diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;139&#41;&#46; Al categorizar las mediciones por rangos &#40;0-3&#44; 3-7&#44; 7-12 y mayor de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L&#41;&#44; se observa una concordancia baja entre las concentraciones de ADA obtenidas con V1 &#40;Kappa 0&#44;14 &#91;0-0&#44;59&#93;&#41; y una concordancia moderada-alta con V2 &#40;Kappa 0&#44;72 &#91;0&#44;44-0&#44;86&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar cu&#225;l de las 2 versiones da unos valores m&#225;s ajustados a la concentraci&#243;n real del f&#225;rmaco&#44; se ha comparado la cuantificaci&#243;n de ADA en 26 muestras de suero dopadas con concentraciones conocidas del f&#225;rmaco entre 0&#44;005 y 2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L&#46; El porcentaje de recuperaci&#243;n medio con respecto a las concentraciones te&#243;ricas fue del 42 y el 85&#37; para V1 y V2&#44; respectivamente&#44; mostrando que V2 es mucho m&#225;s exacta y refleja m&#225;s fielmente la cantidad de ADA en la muestra&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de comparaci&#243;n entre las 2 versiones del ensayo de ADA &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>140&#41; proporciona un coeficiente de correlaci&#243;n de 0&#44;896 y un CCC de 0&#44;85 &#40;intervalo de confianza del 95&#37;&#44; 0&#44;80-0&#44;89&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis de Bland-Altman muestra un buen acuerdo entre ambos ensayos &#40;bias<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8722;2&#44;0 &#91;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#58; &#8211;7&#44;8-3&#44;8&#93;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ELISA para la detecci&#243;n de anticuerpos anti-ADA se obtuvo una correlaci&#243;n cuantitativa lineal &#40;r<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;994&#41; entre las mediciones con las 2 versiones del ensayo&#46; La concordancia fue del 100&#37; para las 16 muestras que con V1 dieron positivas a anticuerpos anti-ADA&#44; detect&#225;ndose adem&#225;s en otras 4 muestras con V2&#44; mostrando una mayor sensibilidad de la versi&#243;n actualizada&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo fundamental de la monitorizaci&#243;n del tratamiento farmacol&#243;gico es mejorar la asistencia y terap&#233;utica del paciente a trav&#233;s del ajuste de la dosis de f&#225;rmaco en funci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de ADA se plantea como una herramienta esencial para garantizar el uso eficiente de este f&#225;rmaco&#44; ya que su depuraci&#243;n difiere entre individuos de manera significativa y&#44; de momento&#44; se desconocen otros factores que pueden alterar su eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Combinado con otros datos cl&#237;nicos&#44; proporciona una informaci&#243;n muy &#250;til permitiendo el ajuste de dosis en cada paciente de manera guiada&#44; garantizando un efecto terap&#233;utico &#243;ptimo y limitando su toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos grupos de investigadores han desarrollado diferentes formatos de ensayo para la monitorizaci&#243;n de ADA con sus propias ventajas y desventajas &#40;ELISA&#44; radioinmunoan&#225;lisis&#44; ensayos celulares&#41;&#46; Pero&#44; de momento&#44; no existe un estudio comparativo amplio entre los diferentes ensayos y en algunos casos se han demostrado discrepancias entre las distintas plataformas&#44; evidenciando la necesidad de estandarizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas las t&#233;cnicas disponibles&#44; el ELISA es el m&#225;s utilizado por su facilidad de aplicaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; La primera versi&#243;n del ensayo evaluado en este trabajo constaba de m&#250;ltiples pasos manuales y cada uno de ellos pod&#237;a ser fuente de introducci&#243;n de variabilidad anal&#237;tica&#58; desde el tapizado de los pocillos de la placa hasta la preparaci&#243;n de calibradores&#44; reactivos y muestras&#46; En la nueva versi&#243;n se limitan al m&#225;ximo los par&#225;metros que pueden inducir variabilidad en los resultados&#58; los pocillos se presentan pretapizados&#44; los calibradores y reactivos prediluidos y se restringen las diluciones de muestras a las de lectura &#243;ptima&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio comparativo se obtuvo una buena correlaci&#243;n entre las mediciones de ADA y anticuerpos anti-ADA con las 2 versiones del ensayo&#46; En general&#44; V2 proporciona resultados m&#225;s altos de concentraci&#243;n de ADA que V1 y presenta una mayor precisi&#243;n en el rango de concentraciones pr&#243;ximas al nivel de decisi&#243;n cl&#237;nica&#44; ajust&#225;ndose m&#225;s a la concentraci&#243;n real del f&#225;rmaco en sangre&#46; Adem&#225;s&#44; en la nueva versi&#243;n del ELISA el tiempo de ensayo se reduce significativamente de 6 a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y permite la automatizaci&#243;n completa&#44; lo cual simplifica mucho el an&#225;lisis y reduce significativamente la variabilidad en las repeticiones de las muestras por lo que se trata de un m&#233;todo recomendable para su uso rutinario en el laboratorio cl&#237;nico&#46; Aun as&#237;&#44; hay que tener presente que los resultados del ensayo pueden verse influidos por otros factores dif&#237;ciles de controlar y que pueden afectar al desarrollo de cualquier ELISA&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asumiendo las limitaciones inherentes a esta t&#233;cnica&#44; con la disponibilidad de esta nueva versi&#243;n comercial se facilita la monitorizaci&#243;n terap&#233;utica de ADA aportando datos fiables para la toma de decisiones terap&#233;uticas en pacientes con AR&#46; Es necesario continuar en la estandarizaci&#243;n y la validaci&#243;n de los ensayos&#44; llegar a un consenso en la interpretaci&#243;n de las concentraciones de f&#225;rmaco y de anticuerpos antif&#225;rmaco&#44; estableciendo la ventana terap&#233;utica para cada indicaci&#243;n&#44; y dise&#241;ar algoritmos de tratamiento basados en la evidencia y validarlos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio fue apoyado con una beca de investigaci&#243;n&#44; por la Asociaci&#243;n para la Investigaci&#243;n en Reumatolog&#237;a de la Marina Baixa &#40;AIRE-MB&#41;&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses en relaci&#243;n con este trabajo&#46;</p></span></span>"
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Vol. 10. Núm. 2.
Páginas 105-108 (marzo - abril 2014)
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Vol. 10. Núm. 2.
Páginas 105-108 (marzo - abril 2014)
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Estudio comparativo de las 2 versiones de un inmunoanálisis comercializado para la monitorización terapéutica de adalimumab en artritis reumatoide
Comparative study of both versions of an immunoassay commercialized for therapeutic drug monitoring of adalimumab in rheumatoid arthritis
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Francisca Llinares-Telloa, José Rosasb,
Autor para correspondencia
j.rosas.gs@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Inmaculada de la Torrec, Lara Valorc, Xavier Barberd, José Miguel Senabreb, el Grupo AIRE-MB, HUGM
a Sección de Laboratorio, Hospital Marina Baixa, Villajoyosa, Alicante, España
b Sección de Reumatología¸ Hospital Marina Baixa, Villajoyosa, Alicante, España
c Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
d CIO-Universidad Miguel Hernández, Elche, Alicante, España
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Resumen
Objetivo

Describir los resultados del estudio comparativo entre las 2 versiones de un inmunoanálisis comercializado para la monitorización terapéutica de adalimumab (ADA) en artritis reumatoide (AR).

Material y métodos

Se han analizado 140 muestras de suero de pacientes con AR tratados con ADA 40mg cada 14 días con las 2 versiones del ensayo (V1 o anterior y V2 o actualizada).

Resultados

Se obtuvo una buena correlación con las dos versiones. En general, V2 proporciona resultados más altos de concentración de ADA que V1 y presenta una mayor precisión en el rango de concentraciones próximas al nivel de decisión clínica, ajustándose más a la concentración real del fármaco en sangre. Además, permite la automatización completa, lo cual simplifica mucho el análisis, y reduce significativamente la variabilidad.

Conclusión

La monitorización de ADA con la versión actualizada demostró tener ventajas técnicas significativas, pudiendo ser una herramienta más práctica para la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con AR.

Palabras clave:
Adalimumab
Anticuerpos antiadalimumab
Enzimoinmunoanálisis
Monitorización terapéutica de fármacos
Abstract
Objective

To describe the results of the comparative study between both versions of an immunoassay commercialized for therapeutic drug monitoring of adalimumab (ADA) in rheumatoid arthritis (AR).

Material and methods

140 samples of patients with RA treated with ADA 40mg every 14 days were analyzed by both versions of the test (V1 or previous and V2 or updated).

Results

A good correlation was obtained by both versions. In general V2 provides higher results of ADA's concentration than V1 and presents greater precision in the range of concentrations for clinical decisions, adjusting for the real concentration of the drug in blood. In addition, V2 allows for complete automation, which simplifies the analysis and reduces significantly the variability.

Conclusion

ADA's monitoring with the updated version demonstrated to have technical significant advantages, constituting a more practical tool for therapeutic decisions in patients with RA.

Keywords:
Adalimumab
Anti-adalimumab antibodies
Enzime linked immunosorbent assay
Therapeutic drug monitoring
Texto completo
Introducción

Adalimumab (ADA; Humira®, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, EE. UU.) es un anticuerpo monoclonal completamente humano que se une específicamente al factor de necrosis tumoral α (TNF-α), neutralizando su función biológica y modulando la respuesta inducida por este. A pesar de su eficacia ampliamente demostrada en las diferentes indicaciones clínicas aprobadas, algunos pacientes no responden o presentan una pérdida de respuesta en el tiempo. Una posible explicación sería que, en estado estacionario, no se alcancen concentraciones séricas de ADA necesarias para garantizar su eficacia. En algunos casos este hecho se ha relacionado con la presencia de anticuerpos anti-ADA, que forman complejos con ADA aumentando su depuración1,2. Por otro lado, la cuantificación de niveles terapéuticos de ADA al final del intervalo posológico en pacientes no respondedores aporta una valiosa información orientando en la posterior selección del nuevo tratamiento3. Además, el desarrollo de curvas dosis-respuesta permite guiar el espaciamiento de dosis de este fármaco en pacientes en remisión clínica4.

Hasta ahora, la toma de decisiones en estos casos se ha basado únicamente en la evolución clínica del paciente. Sin embargo, crece de manera gradual y consistente la bibliografía que evidencia que las mediciones de niveles de fármaco y de anticuerpos antifármaco son clínicamente relevantes para la individualización del tratamiento5.

Desde hace 2 años se encuentra comercializado en nuestro país un enzimoinmunoanálisis (ELISA) para la cuantificación de la concentración sérica libre de ADA, así como de anticuerpos anti-ADA (Promonitor®, Proteomika S.L., distribuido por Menarini Diagnósticos S.A.®), con criterios de precisión, linealidad y validación clínica adecuados para la monitorización terapéutica de ADA6,7. Recientemente, el fabricante ha lanzado una nueva versión con cambios significativos en cuanto a practicabilidad analítica del ensayo.

El objetivo del presente trabajo es describir los resultados obtenidos del estudio comparativo entre las 2 versiones del ELISA comercializado para la monitorización terapéutica de ADA en pacientes con artritis reumatoide (AR).

Material y métodos

Se han seleccionado 140 muestras de suero de pacientes con AR tratados con ADA 40mg cada 14 días, con diferentes concentraciones de fármaco y anticuerpos antifármaco, de modo que se cubra todo el rango analítico de la nueva técnica (0,024-12mg/L y 3,5-2.000 UA/mL). De cada paciente se obtuvo una muestra de 5mL de suero antes de la administración subcutánea del fármaco y se conservó congelada a –80°C por duplicado hasta su posterior análisis con las 2 versiones del ELISA, siguiendo las condiciones especificadas por el fabricante.

En la primera versión del ensayo (V1), para la determinación de niveles de ADA la placa se recubrió con TNF-α inmovilizado mediante un anticuerpo monoclonal en una primera incubación. Y para la determinación de anticuerpos anti-ADA, las muestras problema se añadieron a los pocillos previa inmovilización del fármaco. Tras la incubación con la muestra del paciente, en ambos casos la detección se llevó a cabo mediante un anticuerpo monoclonal marcado con biotina y la concentración se determinó por reacción colorimétrica (450nm). Las curvas de calibración se construyeron con 10 diluciones de los estándares (0,156-40ng/mL para ADA y 0,4-100 UA/mL para anticuerpos anti-ADA), y de cada muestra se practicaron 6 diluciones seriadas (1/10-1/10.240), con el fin de garantizar lecturas dentro del tramo lineal de la curva de calibrado.

En la versión actualizada (V2), el rango de calibración es mayor: 1,25-60ng/mL y 3,13-200 UA/mL para la cuantificación de ADA y anticuerpos anti-ADA, respectivamente. Las diluciones por paciente se reducen a 2 (1/10 y 1/200 para ADA, y sin diluir y 1/10 para anticuerpos anti-ADA) y la enzima de marcado pasa a ser estreptavidina conjugada con peroxidasa.

Se calculó la precisión interensayo con el coeficiente de variación. Se realizó la prueba de la t de Student de muestras apareadas para comparar las concentraciones de ADA entre los 2 análisis realizados con la misma versión del ensayo y mediante el estadístico Kappa se evaluó la concordancia tras la categorización de los resultados. Con el análisis de correlación se analizó la relación entre las mediciones con las 2 versiones del ensayo. Y se calcularon el coeficiente de correlación de concordancia (CCC)8, así como su intervalo de confianza, valorando la diferencia promedio a lo largo de todo el intervalo de magnitudes medido mediante la representación de los gráficos de Bland-Altman9.

Resultados

La reproducibilidad de la nueva versión del ensayo se determinó procesando 20 muestras en 3 días diferentes no consecutivos empleando 2 lotes de reactivo distintos. Se obtuvo una imprecisión media interensayo del 12,5%, mostrando una reproducibilidad aceptable.

Se valoraron las discrepancias entre repeticiones mediante el análisis de 30 muestras de ADA por duplicado con cada una de las versiones del ensayo. Se observan diferencias significativas entre las 2 mediciones con V1 (p<0,001); sin embargo, con V2 no se observan diferencias estadísticamente significativas (p=0,139). Al categorizar las mediciones por rangos (0-3, 3-7, 7-12 y mayor de 12mg/L), se observa una concordancia baja entre las concentraciones de ADA obtenidas con V1 (Kappa 0,14 [0-0,59]) y una concordancia moderada-alta con V2 (Kappa 0,72 [0,44-0,86]).

Para evaluar cuál de las 2 versiones da unos valores más ajustados a la concentración real del fármaco, se ha comparado la cuantificación de ADA en 26 muestras de suero dopadas con concentraciones conocidas del fármaco entre 0,005 y 2,0mg/L. El porcentaje de recuperación medio con respecto a las concentraciones teóricas fue del 42 y el 85% para V1 y V2, respectivamente, mostrando que V2 es mucho más exacta y refleja más fielmente la cantidad de ADA en la muestra.

El estudio de comparación entre las 2 versiones del ensayo de ADA (n=140) proporciona un coeficiente de correlación de 0,896 y un CCC de 0,85 (intervalo de confianza del 95%, 0,80-0,89) (fig. 1). El análisis de Bland-Altman muestra un buen acuerdo entre ambos ensayos (bias=−2,0 [2DE: –7,8-3,8]) (fig. 2).

Figura 1.

Estudio de comparación mediante análisis de correlación de las concentraciones de adalimumab determinadas con las 2 versiones del ensayo comercializado (n=140). Se ha obtenido un coeficiente de correlación de 0,896 (Versión 2=0,907, Versión 1+2,536) y un coeficiente de correlación de concordancia de 0,85 (IC del 95%: 0,80-0,89).

(0.13MB).
Figura 2.

Análisis de Bland-Altman para las concentraciones de adalimumab determinadas con las 2 versiones del ensayo comercializado. Se valora la diferencia promedio a lo largo de todo el intervalo de magnitudes medido, obteniéndose un buen acuerdo entre ambos ensayos (bias=−2,0 [2DE: –7,8-3,8]).

(0.1MB).

En el ELISA para la detección de anticuerpos anti-ADA se obtuvo una correlación cuantitativa lineal (r=0,994) entre las mediciones con las 2 versiones del ensayo. La concordancia fue del 100% para las 16 muestras que con V1 dieron positivas a anticuerpos anti-ADA, detectándose además en otras 4 muestras con V2, mostrando una mayor sensibilidad de la versión actualizada.

Discusión

El objetivo fundamental de la monitorización del tratamiento farmacológico es mejorar la asistencia y terapéutica del paciente a través del ajuste de la dosis de fármaco en función de las concentraciones plasmáticas10. La monitorización terapéutica de ADA se plantea como una herramienta esencial para garantizar el uso eficiente de este fármaco, ya que su depuración difiere entre individuos de manera significativa y, de momento, se desconocen otros factores que pueden alterar su eliminación11,12. Combinado con otros datos clínicos, proporciona una información muy útil permitiendo el ajuste de dosis en cada paciente de manera guiada, garantizando un efecto terapéutico óptimo y limitando su toxicidad13,14.

Diversos grupos de investigadores han desarrollado diferentes formatos de ensayo para la monitorización de ADA con sus propias ventajas y desventajas (ELISA, radioinmunoanálisis, ensayos celulares). Pero, de momento, no existe un estudio comparativo amplio entre los diferentes ensayos y en algunos casos se han demostrado discrepancias entre las distintas plataformas, evidenciando la necesidad de estandarización15.

De todas las técnicas disponibles, el ELISA es el más utilizado por su facilidad de aplicación en la práctica clínica. La primera versión del ensayo evaluado en este trabajo constaba de múltiples pasos manuales y cada uno de ellos podía ser fuente de introducción de variabilidad analítica: desde el tapizado de los pocillos de la placa hasta la preparación de calibradores, reactivos y muestras. En la nueva versión se limitan al máximo los parámetros que pueden inducir variabilidad en los resultados: los pocillos se presentan pretapizados, los calibradores y reactivos prediluidos y se restringen las diluciones de muestras a las de lectura óptima.

En el estudio comparativo se obtuvo una buena correlación entre las mediciones de ADA y anticuerpos anti-ADA con las 2 versiones del ensayo. En general, V2 proporciona resultados más altos de concentración de ADA que V1 y presenta una mayor precisión en el rango de concentraciones próximas al nivel de decisión clínica, ajustándose más a la concentración real del fármaco en sangre. Además, en la nueva versión del ELISA el tiempo de ensayo se reduce significativamente de 6 a 2,5h y permite la automatización completa, lo cual simplifica mucho el análisis y reduce significativamente la variabilidad en las repeticiones de las muestras por lo que se trata de un método recomendable para su uso rutinario en el laboratorio clínico. Aun así, hay que tener presente que los resultados del ensayo pueden verse influidos por otros factores difíciles de controlar y que pueden afectar al desarrollo de cualquier ELISA.

Asumiendo las limitaciones inherentes a esta técnica, con la disponibilidad de esta nueva versión comercial se facilita la monitorización terapéutica de ADA aportando datos fiables para la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con AR. Es necesario continuar en la estandarización y la validación de los ensayos, llegar a un consenso en la interpretación de las concentraciones de fármaco y de anticuerpos antifármaco, estableciendo la ventana terapéutica para cada indicación, y diseñar algoritmos de tratamiento basados en la evidencia y validarlos en la práctica clínica.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiación

El estudio fue apoyado con una beca de investigación, por la Asociación para la Investigación en Reumatología de la Marina Baixa (AIRE-MB).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con este trabajo.

Anexo 1

Grupo AIRE-MB-HGM: Asociación para la Investigación en Reumatología de la Marina Baixa (AIRE-MB): José Rosas, Esteban Salas, José Miguel Senabre-Gallego, Gregorio Santos-Soler (S. Reumatología, Hospital Marina Baixa), Francisca Llinares-Tello, Juan Molina (S. Laboratorio, Hospital Marina Baixa); Carlos Santos-Ramírez (S. Reumatología, Hospital Marina Alta, Denia), Xavier Barber (CIO-Universidad Miguel Hernández, Elche), Mabel Sánchez-Barrioluengo (INGENIO [SIC-UPV], Universitat Politècnica de València).

Hospital Universitario Gregorio Marañón (HUGM): Inmaculada de la Torre, Lara Valor, Diana Hernández, Luis Carreño (S. Reumatología).

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Los nombres de los componentes del Grupo AIRE-MB-HUGM están relacionados en el anexo 1.

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