En la actualidad se ha detectado un aumento en la incidencia de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) debido fundamentalmente a un diagnóstico más precoz, e incremento en la supervivencia de estos. La tuberculosis en nuestro país es una de las enfermedades infecciosas más prevalentes; como causa subyacente, entre otras, estarían la infección por VIH y el aumento de inmigrantes procedentes de áreas con alta prevalencia tuberculosa; este fenómeno es verdaderamente importante en los pacientes con enfermedades autoinmunes, ya que la presentación clínica, intensidad y pronóstico de la tuberculosis suelen ser diferentes a los de los pacientes inmunocompetentes. Los estudios sobre tuberculosis en paciente con LES son escasos y poco concluyentes, habiendo hoy en día muchas dudas sobre la realización o no de profilaxis tuberculosa en esta población y sin haberse establecido aún un protocolo de actuación por falta de estudios concluyentes al respecto. Las nuevas técnicas de diagnóstico de infección tuberculosa (IGRA) podrían ser útiles en esta población debido a su mayor sensibilidad respecto al Mantoux, evitando también los falsos negativos del mismo.
There has recently been an increase in the incidence of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) due mainly to earlier diagnosis, and increased survival. Tuberculosis in our country is one of the most prevalent infectious diseases, and one of the underlying causes would be HIV infection and increased immigration from areas with high tuberculosis prevalence; this phenomenon is truly important in patients with autoimmune diseases, as clinical presentation, severity and prognosis of tuberculosis are often different to that of immunocompetent patients. Studies of tuberculosis in patients with SLE are scarce and inconclusive, with many doubts existing about the performance or non-tuberculous prophylaxis in this population and the absence of a protocol due to lack of conclusive studies. New techniques for diagnosis of tuberculosis (IGRAs) may be useful in this population due to higher sensitivity than Mantoux, helping avoid false negatives.
La tuberculosis es la enfermedad infecciosa más frecuente en el mundo; se estiman en torno a 8 millones de casos nuevos al año que, junto a los 12 millones ya existentes, suponen un total de 20 millones de casos anuales1. En consecuencia, la población general está más expuesta al bacilo tuberculoso, hecho especialmente preocupante en inmunocomprometidos, entre los que se encuentran los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES)2; este fenómeno se agrava en países subdesarrollados donde se ha detectado una alta incidencia de tuberculosis extrapulmonar con elevadas cifras de mortalidad3.
En España no es bien conocida la incidencia de tuberculosis real en la población general debido, entre otras causas, a su infradeclaración e infradiagnóstico, sobre todo entre la población senil4. En los últimos años ha habido un descenso en el número de casos llegando hasta 5.795 declarados en 2007, aunque se estima que aproximadamente un 30-40% de los casos no se notifican, por lo que las cifras podrían ser notablemente superiores5. Según datos de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica, el número total de casos declarados en 2009 fue de 7.652, lo que equivale a una tasa bruta de incidencia de 16,96 casos por 100.000 habitantes. Las comunidades con mayores tasas globales fueron Ceuta, Galicia, Melilla y La Rioja, aunque por número de casos declarados destacan Cataluña, Andalucía y Madrid6.
Las principales causas de mortalidad actualmente en pacientes con lupus son los trastornos cardiovasculares7 e infecciones, predominando estas últimas en varias series8. La administración de esteroides y ciclofosfamida constituyen 2 de los factores de riesgo fundamentales en el desarrollo de infección9,10. El diagnóstico diferencial entre infección y brote lúpico en ocasiones es difícil, pero imprescindible ya que retrasos en el tratamiento de ambos procesos se relacionan con mayor mortalidad11. Por otro lado, la tuberculosis simula algunos de los hallazgos de enfermedades autoinmunes tales como artralgias/artritis, rash o presencia de autoanticuerpos, lo que supone un problema para el diagnóstico de la enfermedad12.
En los pacientes con LES existen alteraciones inmunológicas y genéticas que predisponen al desarrollo de infecciones13. Se ha descrito déficit del complemento, asplenia funcional, alteración del sistema fagocítico o déficit funcional en la actividad de las células T, con disminución de las células T citotóxicas y alteraciones en la función de las células T supresoras, condicionando mayor susceptibilidad a infecciones por micobacterias14. Añadido a esto, el uso de agentes inmunosupresores como azatioprina, ciclofosfamida o micofenolato produce disminución de linfocitos T y B, y el uso de corticoides, ampliamente extendido, bloquea la proliferación de células T, células T citotóxicas, actividad microbicida y respuesta inmune antígeno-específica, produciendo un compromiso importante de la inmunidad celular, y un aumento del riesgo de infecciones por patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis, virus de la familia herpes y Pneumocystis jirovecii, así como de otros patógenos como Listeria spp. y Nocardia spp.15.
En países donde la tuberculosis es endémica se han realizado numerosos estudios en pacientes con lupus. Sin embargo, en España son escasos y poco concluyentes3,4,16.
En un estudio retrospectivo compuesto por 390 pacientes con LES procedentes de Filipinas12, un 13,8% presentó tuberculosis activa, y de estos, un 74% tenían solo afectación pulmonar; también se observó que aquellos pacientes con infección diseminada tenían mayor índice de actividad y enfermedad lúpica más agresiva, independientemente de la dosis de corticoides que estuvieran recibiendo en el momento del diagnóstico. En otro estudio retrospectivo17 que incluía a 283 pacientes con LES y 284 con artritis reumatoide procedentes de Corea, se halló que la afectación tuberculosa más frecuente era pulmonar y predominantemente en lúpicos con mayores dosis de corticoides. Junto a esto, en pacientes con lupus se ha descrito mayor porcentaje de tuberculosis extrapulmonar que en la población general, suponiendo hasta el 45% de los casos según alguna de las series publicadas18, siendo el principal factor de riesgo dosis mayores de corticoides diaria o acumulada durante el año previo al diagnóstico, con mayor frecuencia de artritris y afectación renal. Estos hallazgos fueron similares a los descritos por Tam et al.19, quienes realizaron un estudio de casos y controles en Hong Kong compuesto por 526 pacientes con LES cuyo objetivo era analizar los diferentes factores de riesgo implicados en el desarrollo de tuberculosis activa. En este estudio, en el análisis univariante, los pacientes con LES y tuberculosis presentaron mayor afectación cerebral, nefritis, vasculitis, dosis acumulada de corticoides y pulsos intravenosos de metilprednisolona con respecto al grupo control. En el análisis multivariante, la presencia de nefritis y la dosis acumulada de corticoides fueron factores de riesgo independientes para el desarrollo de la enfermedad. También hallaron un incremento de tuberculosis extrapulmonar, que junto a la miliar, era la forma de presentación más habitual en sus pacientes (67%). Otro de los factores de riesgo asociado de forma independiente con la aparicion de tuberculosis en pacientes con LES es la pleuritis20.
En cuanto a estudios españoles sobre tuberculosis en pacientes con lupus, se han realizado 3 hasta el momento. El primero era un estudio retrospectivo compuesto por pacientes de lupus atendidos en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas del Hospital de Cruces del País Vasco entre 1994 y 20033. En este se comparaba la incidencia de tuberculosis activa en pacientes con LES (187 casos/100.000 personas) con la población de su área (20-45 casos/100.000 personas), que resultaba ser claramente inferior a la de pacientes con lupus; no identificaron ningún predictor para el desarrollo de tuberculosis entre sus pacientes. El segundo, igualmente retrospectivo, fue realizado en el Servicio de Reumatología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, y estaba compuesto por pacientes diagnosticados de enfermedad autoinmune y tuberculosis atendidos en esa unidad4. Encontraron una densidad de incidencia de infección tuberculosa en pacientes con enfermedades autoinmunes de 153 casos/100.000 pacientes-año, que se incrementaba a 645casos/100.000 pacientes-año cuando se analizaban pacientes con LES y vasculitis; en ese año la incidencia de tuberculosis en la Comunidad Autónoma de Madrid fue de 26 casos por 100.000 habitantes-año; por último, hallaron que la forma extrapulmonar era más frecuente en pacientes con trastornos autoinmunes que en la población general. Los pacientes con tuberculosis eran aquellos con mayor edad y antecedentes o hallazgos clínicos sugerentes de la enfermedad, no describiéndose otros factores de riesgo para el desarrollo de la misma. El tercero estaba compuesto por una cohorte de 789 (enero1989-enero2009) pacientes con LES atendidos en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, donde se compararon los pacientes con y sin tuberculosis16. Encontraron 13 casos de enfermedad, siendo el 61% formas extrapulmonares. La mortalidad global atribuida a esta infección fue del 30,8%, y la frecuencia de tuberculosis superior a la de la población general. Sin embargo, a pesar de que los pacientes en tratamiento con mayores dosis de corticoides presentaron formas más graves de la enfermedad, no encontraron diferencias estadísticamente significativas con otros tratamientos inmunosupresores, ni mayor frecuencia de afectación renal.
El problema de los diferentes estudios epidemiológicos que se han realizado hasta el momento es que la mayoría son retrospectivos, introducen sesgos de seleccion, y no tienen en cuenta las condiciones socioeconómicas.
Con respecto al diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis latente, las recomendaciones generales, según la American Thoracic Society21, consideran la necesidad de tratamiento con isoniacida durante 9 meses cuando la reacción de tuberculina (PT) es ≥10mm en los pacientes con enfermedades que aumenten el riesgo de desarrollar dicha infección, y ≥5mm en todos aquellos que estén recibiendo más de 15mg de prednisona al día o equivalente. Asimismo, se recomienda realizar PT anual a todas las personas que por su condición médica o social presenten incremento en el riesgo de tuberculosis activa durante períodos prolongados o en el futuro, de forma previsible22. Este riesgo está bien establecido para determinados grupos de enfermos, pero no se conoce con exactitud en pacientes con lupus (tabla 1).
Riesgo relativo respecto a la población general para desarrollar tuberculosis activa
| Condición clínica | Riesgo relativo |
| VIH/sida | 100-500 |
| Silicosis | 30 |
| Diabetes mellitus | 2,0-4,1 |
| Insuficiencia renal crónica/hemodiálisis | 10,0-25,3 |
| Gastrectomía | 2-5 |
| Cortocircuito yeyunoileal | 27-63 |
| Trasplante de órgano sólido | |
| Renal | 37 |
| Cardiaco | 20-74 |
| Carcinoma de cabeza o cuello | 16 |
En España, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, junto con la Sociedad de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), han publicado recientemente un documento de consenso sobre las recomendaciones de diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis23. En este documento se recogen las indicaciones de la PT (tabla 2), donde están incluidos los paciente en terapia inmunosupresora prolongada, así como las causas de falsos negativos de la misma, entre las que se encuentran terapia corticoidea prolongada (≥15mg de prednisona durante más de un mes), quimioterapia y cualquier medicación inmunosupresora (tabla 3).
Indicaciones de la prueba de tuberculina
| Convivientes y contactos de enfermos tuberculosos |
| Personas cuya radiografía de tórax presente imágenes compatibles con tuberculosis inactiva |
| Personas con sospecha clínica y/o radiológica de padecer enfermedad tuberculosa |
| Personas que si están infectadas tienen mayor riesgo para el desarrollo de enfermedad tuberculosa |
| • Infección por el VIH |
| • Adictos a drogas por vía parenteral |
| • Marginados sociales |
| • Extranjeros procedentes de países con alta incidencia |
| Enfermedades inmunosupresoras: leucosis, linfoma, neoplasias y otras |
| Terapia inmunosupresora prolongada, anti-TNF-α y candidatos a trasplante |
| Personas que constituyen un riesgo social y epidemiológico si desarrollan una tuberculosis activa |
| • Cuidadores de guarderías infantiles |
| • Personal docente |
| • Personal sanitario |
| • Personal de prisiones |
| Estudios epidemiológicos y control de programas antituberculosos |
Causas de resultado falso negativo de la prueba de tuberculina
| Infecciones |
| • Virales: VIH; sarampión, varicela, parotiditis |
| • Bacterianas: tuberculosis (formas graves y una proporción de localización en serosas), fiebre tifoidea, brucelosis, tos ferina, lepra |
| Vacunación con virus vivos: sarampión, parotiditis, poliomielitis |
| Insuficiencia renal crónica |
| Desnutrición grave |
| Enfermedad de órganos linfoides: linfomas, leucemias, sarcoidosis |
| Corticoterapia prolongada (≥15mg de prednisona durante más de un mes) |
| Quimioterapia y cualquier medicación inmunosupresora |
| Menores de 6 meses y ancianos |
| Técnica y/o lectura incorrectas |
| Exposición de la tuberculina a la luz o el calor o desnaturalización por caducidad |
| Período ventana en la positivización de la prueba de tuberculina |
Hoy en día, las nuevas técnicas de diagnóstico de tuberculosis comienzan a introducirse en las guías de práctica clínica de diversas sociedades, pero su papel en los distintos grupos de riesgo está aún por determinar. Se basan en la detección de interferón gamma en sangre (interferon gamma release assay [IGRA]), que se libera como respuesta a la estimulación in vitro de las células T sensibilizadas con antígenos específicos de M. tuberculosis. Existen actualmente 2 pruebas comercializadas: QuantiFERON®-TB Gold In-Tube, que utiliza técnicas de ELISA, y T-SPOT®.TB, basado en la técnica de ELISPOT24. La concordancia entre ambas es elevada, pero parece que T-SPOT®.TB es algo más sensible que QuantiFERON®-TB Gold In-Tube25. En la actualidad, la SEPAR recomienda realizar para el diagnóstico de infección tuberculosa en pacientes inmunodeprimidos un Mantoux, y en caso de ser negativo, llevar a cabo un IGRA (que evitaría los falsos negativos por inmunodepresión). En cuanto a los pacientes con LES, se han publicado algunos estudios utilizando QuantiFERON®-TB Gold en zonas de alta prevalencia de tuberculosis26,27. En ellos llama la atención el alto porcentaje de resultados indeterminados de esta técnica con respecto a la población general, debido a la linfocitopenia que padecen muchos de estos pacientes y al grado de actividad de la enfermedad, por lo que recomiendan interpretar los resultados con precaución. En España aún se carece de datos al respecto.
A pesar de las recomendaciones, y de que la incidencia de tuberculosis en el lupus parece ser mayor que en la población general16–19, el riesgo relativo de reactivación infecciosa no ha sido formalmente establecido en estos pacientes11, y en consecuencia no está formalizado el uso de isoniacida en el tratamiento de tuberculosis latente en enfermos lúpicos. Con respecto a esta cuestión, se han publicado 2 estudios en zonas de alta prevalencia tuberculosa como India28 o Hong Kong29. En el primero hallaron una reducción en la prevalencia de tuberculosis activa en pacientes con lupus tras la administración de isoniacida de un 11% histórico a un 2%. En el segundo no encontraron mayor protección, lo que creemos fue debido al erróneo diseño y metodología empleados en el estudio, ya que la isoniacida fue administrada de forma intermitente dependiendo de la dosis de esteroides que recibía el paciente.
En conclusión, podemos decir que la tuberculosis es actualmente uno de los problemas infecciosos más frecuentes a nivel mundial, siendo indispensable su detección en fase latente sobre todo en pacientes con enfermedades autoinmunes por el riesgo de reactivación. Con respecto a los pacientes con LES y tuberculosis en España hay pocos datos al respecto, y todos ellos retrospectivos, por lo que creemos necesaria la realización de estudios prospectivos sobre la incidencia, así como métodos diagnósticos más rentablesy ensayos clínicos que evalúen el riesgo/beneficio del tratamiento de la infección latente6,17,25.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
