Los estudios fueron identificados mediante estrategias sensibles de búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos. Con este propósito, una experta documentalista colaboró y verificó las mismas. Los términos utilizados para la captura y sus resultados se muestran en la tabla I (disponible en la versión electrónica de este artículo). Fueron cribadas las siguientes bases de datos: Medline (desde 1996 hasta el 20 de julio del 2010), Embase (desde 1991 hasta el 20 de julio del 2010) y Cochrane Central. También se buscó en los abstracts de los congresos de EULAR y ACR de los años 2008, 2009 y 2010. No hubo restricciones de idioma. Todas las referencias recuperadas fueron manejadas en EndNote X3 (Thomson Reuters). Finalmente, se realizó una búsqueda manual mediante la revisión de las referencias de los estudios incluidos.

Los estudios recuperados mediante la anterior estrategia de búsqueda fueron incluidos si cumplían los siguientes criterios de inclusión. Los pacientes tenían que ser ≥ 18 años con OP, de cualquier etiología no maligna, y recibir tratamiento para la OP con uno de los bisfosfonatos (ácido alendrónico, etidronato disódico, ácido ibandrónico, pamidronato disódico, risedronato sódico o ácido zoledrónico) o con ranelato de estroncio. Se incluyeron metaanálisis, revisiones sistemáticas (RS) y EC. El grupo comparador en los EC podía ser placebo o un fármaco activo. Se debía analizar la presencia de ONM como medida de desenlace. Se excluyeron estudios en animales y de ciencia básica.

Dos revisores examinaron los títulos y los resúmenes de los artículos recuperados según los criterios de selección de forma independiente. Este proceso se llevó a cabo en sesiones de 20 min. Los 2 revisores recolectaron los datos de los estudios incluidos utilizando formularios normalizados ad hoc. Toda la recolección de artículos fue doble e independiente. Uno de los revisores introdujo los datos de los formularios en hojas de cálculo. Si, al hacer esto, el revisor encontraba alguna discrepancia entre su información y la del otro revisor, entonces se llegaba a un consenso revisando el artículo original o preguntando al mentor. Los artículos que no cumplían todos los criterios de inclusión o que tenían datos insuficientes fueron excluidos. Para clasificar la calidad, se utilizó una modificación del Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence11 en la que los niveles de evidencia se corresponden con: 1a) revisión sistemática de ECA, con homogeneidad, o sea que incluya estudios con resultados comparables y en la misma dirección; 1b) ECA individual (con intervalos de confianza estrechos); 1c) eficacia demostrada por la práctica clínica y no por la experimentación; 2a) revisión sistemática de estudios de cohortes, con homogeneidad; 2b) estudio de cohortes individual y ensayos clínicos aleatorios de baja calidad (< 80% de seguimiento); 2c) estudios de investigación de «Resultados» y ecológicos; 3a) RS de estudios de casos y controles con homogeneidad; 3b) estudios individuales de casos y controles; 4) serie de casos y estudios de cohortes y casos y controles de baja calidad; 5) opinión de expertos sin valoración crítica explícita, o basada en fisiología, investigación de laboratorio o «primeros principios». Se construyeron tablas de evidencia. El metaanálisis fue planeado solo en caso de que hubiera suficiente homogeneidad entre los estudios incluidos.

En relación con las RS incluidas, una de ellas12 identificó, hasta enero del 2006, 368 casos de ONM de los que 15 (4%) ocurrieron en pacientes con OP tratados con BF orales. Otra13, basada en una extensa búsqueda de casos, series de casos y estudios observacionales en pacientes tratados con BF para la OP exclusivamente, desde el 2003 hasta septiembre del 2006, identificó 26 casos de ONM en 11 estudios, lo que refleja una incidencia muy baja de ONM frente a las 190 millones de prescripciones de BF estimadas para la OP. Los pacientes fueron mayoritariamente mujeres (87%), con una edad muy variable (39-83), y por lo general presentaban un antecedente de intervención o trauma dental (80%).

En 2007 se publicó un informe de la American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) sobre ONM asociada a BF en el que se presentó una revisión sistemática de ONM en pacientes con OP tratados con BF por vía oral, que aportó un total de 57 casos, la mayoría con BF por vía intravenosa (iv)10. En dicho informe sugirieron que la incidencia real podría ser mayor que las publicadas hasta ahora, debido a factores de confusión.

Durante los siguientes años, se produjo un incremento progresivo de comunicaciones de ONM en pacientes que recibían BF para el tratamiento de la OP. Hasta septiembre del 2009, otra revisión9 encontró 2.408 casos de ONM asociada a BF, de los que 178 correspondían a pacientes con OP.

Sobre la base de los resultados de estas RS9,10,12–17, se considera que en menos del 25% la ONM aparece de forma espontánea, localizándose con mayor frecuencia en mandíbula (65-70%), pudiendo afectar simultáneamente a ambos huesos (5-10%). Los factores que se asociaron a su aparición fueron principalmente las intervenciones dentales y, en menor medida, prótesis dentales defectuosas, traumatismos, exostosis ósea, tratamientos farmacológicos (corticoides), etc. Para algunos estudios no existió una clara dependencia del tiempo de exposición13, pero otros reflejaron un tiempo mínimo de 2 años y un tiempo medio de 4,6 años de exposición a BF, para el desarrollo de ONM10,17. Alrededor del 80% de los pacientes eran mayores de 60 años y predominantemente del sexo femenino13. No se ha comunicado ningún caso de ONM asociada al uso de ranelato de estroncio en la OP.

Solo algunos de los ensayos clínicos más recientes hacen referencia a la osteonecrosis maxilar como posible acontecimiento adverso del tratamiento de la OP con BF. En general, son ensayos clínicos de eficacia y seguridad de al menos 1 año de duración. Por su frecuencia y el volumen de pacientes incluidos, cabe destacar los realizados con zoledronato. El tratamiento durante 5 años con zoledronato 5mg iv anual vs. placebo en 2.127 pacientes mayores de 50 años que habían presentado una fractura de cadera en los últimos 3 meses no aportó ningún caso de ONM21. Tampoco se comunicó ningún caso de ONM, a pesar de que se realizó una vigilancia activa, en 66 pacientes con talasemia y OP tratados durante 1 año con 2 pautas diferentes de zoledronato iv (4mg/6 meses o cada 3 meses) vs. placebo19, ni en 545 pacientes con OP por glucocorticoides tratados durante un año con una dosis de 5mg de zoledronato iv vs. 5mg de risedronato oral23. Finalmente, tampoco se produjo ninguna comunicación espontánea en un ECA realizado en 7.765 mujeres entre 65 y 89 años, con OP posmenopáusica, que estudiaba la eficacia y la seguridad de zoledronato iv 5mg anual vs. placebo20. La ocurrencia de ONM no fue una variable principal de estudio, pero con el estudio en marcha se decidió valorar de forma objetiva e independiente los acontecimientos adversos maxilofaciales para identificar una posible asociación. Tras la revisión de la base de datos de acontecimientos adversos, se identificó a 101 pacientes en el grupo de zoledrónico y 127 pacientes en el grupo de placebo que tenían potenciales eventos adversos maxilofaciales que cumplían los criterios para una investigación y ulterior adjudicación a ONM. El comité independiente de adjudicación, formado por 5 especialistas experimentados resolvió que 2 pacientes (uno de cada grupo de tratamiento) tenían una lesión que cumplía con los criterios de la definición de ONM. En ambos casos se produjo un retraso en la curación tras una manipulación quirúrgica26.

La ONM tampoco fue una variable principal en ninguno de los ECA con ibandronato y en 2 de ellos se menciona que no hubo comunicación de ningún caso de ONM. Uno de ellos comparó 2 pautas intermitentes iv con la pauta oral diaria de ibandronato durante 2 años, en 1.395 mujeres entre 55 y 80 años con OP posmenopáusica22 y el otro la eficacia y seguridad de ibandronato (150mg vo mensual) frente a placebo en varones jóvenes y sanos con OP24.

El estudio FLEX18 comparó el efecto de continuar o suspender el tratamiento en 1.099 mujeres que habían sido tratadas con alendronato en el estudio FIT durante 5 años. A pesar de que un número importante de mujeres recibió tratamiento con alendronato durante muchos años, no se recibió ninguna comunicación de ONM. Entre las mujeres que suspendieron el tratamiento a los 5 años y las que continuaron hasta los 10 años, no hubo diferencias en la ocurrencia de ONM.

En la mayoría de casos de ONM descritos en pacientes con OP tratados con BF, los pacientes habían sido sometidos a intervenciones dentales de diferente índole. En un ensayo clínico abierto se comparó el resultado de 220 implantes dentales colocados en 50 mujeres con OP posmenopáusicas25. La mitad recibió tratamiento con BF semanales (alendronato 70mg o risedronato 35mg) y la otra mitad no recibió tratamiento. Los criterios de valoración principal fueron la pérdida de implantes y la ocurrencia de ONM. No hubo ningún caso de ONM ni diferencias en la pérdida de implantes.

Finalmente, tampoco se encontró ningún caso de ONM asociada a BF en los metaanálisis de los ensayos clínicos controlados, de al menos un año de duración para el tratamiento de mujeres con OP posmenopáusica con alendronato y risedronato17,18.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.