La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida que afecta de forma preferente a las articulaciones de forma simétrica. El curso de la enfermedad es variable, ya desde el inicio de la clínica causa una incapacidad funcional al paciente que va progresando a lo largo del tiempo, junto con destrucción y deformidad articular variable, que puede llevar a un grado de invalidez severo en un porcentaje elevado de afectados, incapacidad laboral absoluta e incluso acortar la supervivencia.

Los factores pronósticos (FP) son datos sociodemográficos, clínicos, analíticos y/o radiológicos presentes al inicio de la enfermedad que nos proporcionan información prospectiva de la evolución del paciente. Esta información es útil para poder guiar las decisiones terapéuticas. La importancia de los FP radica principalmente en tres puntos:

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  Clasificación: permite estratificar a los pacientes en grupos homogéneos.

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  Terapéutica: facilitan la elección terapéutica más apropiada para cada enfermo, así como la comparación de resultados terapéuticos entre grupos de pacientes con características pronósticas diferentes.

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  Prevención: el conocimiento de los FP nos permite poner en marcha acciones preventivas específicas.

Podemos clasificar los FP en dos grandes grupos: aquellos que son modificables (velocidad de sedimentación globular [VSG], proteína C reactiva [PCR], DAS28, HAQ, tratamiento), y los no modificables (género, edad, factor reumatoide [FR], anti-PCC, epítopo compartido).

Se puede hablar de FP en relación con diferentes aspectos:

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  Pronóstico funcional.

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  Progresión radiológica.

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  Remisión de enfermedad.

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  Mortalidad.

El pronóstico funcional de la enfermedad hace referencia al grado de incapacidad que desarrolla un paciente a largo plazo. La posibilidad de que un paciente llegue a desarrollar una incapacidad severa alcanza el 33% en estudios realizados previos a la aparición con anti-TNF1, y dicha incapacidad funcional se refleja en la incapacidad laboral que puede llegar a ser del 50% a los 10 años de evolución de enfermedad2.

Los FP predictores de mayor incapacidad funcional que han sido identificados en diversos estudios son la edad (OR=1,058 [1,017-1,101])3, el FR positivo (OR=3,772 [1,204-11,813])3, DAS28 basal elevado (OR=2)4 y el HAQ basal por encima de 1 (OR=4,023 [1,373–11,783])3.

La remisión radiográfica está definida como la no progresión del daño estructural. Desde las etapas iniciales de la enfermedad aparecen lesiones estructurales irreversibles. Muchos pacientes logran alcanzar la remisión clínica según los criterios actuales de remisión, pero a pesar del control estricto de la enfermedad con la ausencia o mínima presencia de clínica articular y normalización de los parámetros de fase aguda, una proporción de pacientes presentan progresión del daño estructural, deformidad articular y afectación de la calidad de vida. Esta progresión radiológica puede explicarse por la inflamación subclínica mantenida en el hueso y el cartílago a lo largo de la evolución de la enfermedad5. En una revisión de los estudios de validez del valor predictivo de remisión6 muestran la relación entre remisión de enfermedad y daño estructural e incapacidad a largo plazo, y concluyen que los pacientes que alcanzan el estado de remisión de enfermedad según los diferentes criterios actuales tienen tendencia a mostrar menor deterioro funcional y más lenta progresión radiológica.

Los factores pronósticos predictores de progresión radiológica identificados en diferentes estudios son: el género femenino (OR=3,3 [1,3-7,6])7 (OR=5,5 [1,1-28,2])8; VSG basal (OR=3,2 [1,2-7,6])7; PCR basal9; FR positivo (OR=3,1 [1,2-7,6])7; título de anti-PCC basal (OR=4,03 [1,65-9,82])5 (bajo OR=2,6 [0,9-7,2], elevado OR=9,9 [2,7-36,7])7 (OR=3,6 [0,9-14,5])8; edema óseo objetivado por resonancia magnética (RM) (OR=1,44 [0,95-2,20])5; índice de Sharp (OR=1,12 [1,03-1,21]); la presencia del epítopo compartido (OR=2,0 [1,8-2,2])10 (OR=3,1 [1,1-9])8.

La remisión de enfermedad es generalmente sinónimo de mínima afectación clínica, ausencia de sinovitis y normalización de los reactantes de fase aguda. Si se consigue alcanzar la remisión de enfermedad, con mayor probabilidad se conseguirá minimizar el grado de incapacidad funcional del paciente a largo plazo.

Se ha aceptado recientemente la publicación de una revisión sistemática11 que resume las variables que se comportan como factores predictores de remisión de enfermedad. La magnitud de la asociación de cada una de ellas es variable en función del diseño y los pacientes incluidos en los estudios analizados, así como las variables utilizadas para ajustar en cada modelo. Los factores identificados se pueden agrupar en tres grupos: sociodemográficos, asociados a la enfermedad, asociados al tratamiento. Los factores que se asocian con mayor magnitud a remisión de enfermedad son el factor reumatoide, el grado de actividad de enfermedad cuantificado por el DAS28, el estatus funcional (HAQ) y el inicio precoz del tratamiento.

• 1.

  Factores sociodemográficos:

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    Género: entre los estudios que valoran efecto del género sobre la remisión de la enfermedad, 5 de 11 estudios, entre ellos es estudio TEMPO12 y ReAct13, concluyen que el sexo masculino se comporta como factor predictor independiente de remisión de enfermedad de forma mantenida. En el resto de estudios evaluados no se demostró que el género se comporta como factor predictor de remisión.

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    Edad y edad de inicio de la enfermedad: se ha observado que la edad se comporta como predictor significativo de remisión de enfermedad, de forma inversamente proporcional, en 2 estudios de cohortes de pacientes tratados con anti-TNF.

    • 1.

      Estudio GISEA14: pacientes tratados con anti-TNF mayores de 53 años tienen menor probabilidad de alcanzar la remisión ajustado por sexo, FR y actividad basal de la enfermedad (OR=0,64 [0,4-0,9]).

    • 2.

      ReAct trial13: pacientes tratados con adalimumab menores de 40 años tienen mayor tendencia a alcanzar remisión a los 3 años de seguimiento versus el grupo de pacientes con más de 40 años (HR=0,61-0,87).

    • 3.

      Estudio FIN-RACo15: no confirma que la edad de inicio de la enfermedad se comporte como factor predictor independiente de remisión

  El estudio de Pease et al16 concluye que el inicio de la enfermedad en personas de mayores de 65 años se comporta como un factor independiente de remisión en pacientes tratados con FAME (OR=2,99 [1,8-5]).

  Tras señalar las variables de género y edad, se puede deducir que pacientes de sexo femenino y edad avanzada tienen menor probabilidad de alcanzar la remisión. Estos datos se deben utilizar de forma relativa por la validez limitada que tienen las medidas utilizadas para objetivar el grado de actividad de la enfermedad y los criterios de remisión utilizados en estas poblaciones.

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    Marcadores genéticos: su uso está restringido a ensayos clínicos. Se ha demostrado en un estudio que el epítopo compartido, de ambos alelos específicos predisponentes HLA-DQB1/HLA-DQA1, y el alelo HLA-DRB1 protector, en la AR no se asocian con remisión de enfermedad cuando se ajustan para el FR y el uso de FAME17.

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    Tabaquismo: el resultado obtenido entre los dos estudios es contradictorio, por lo que debería confirmarse el efecto del tabaquismo sobre el curso de la enfermedad en investigaciones futuras13,18.

  • –

    Comorbilitad:

    • 1.

      ReAct trial13: la presencia de más de una comorbilidad se relaciona con menor probabilidad de alcanzar remisión clínica (HR = 0,85 [0,78-0,93]).

    • 2.

      En el estudio de Hyrich et al18 no se demostró una asociación significativa entre la presencia de comorbilidades y remisión de enfermedad en los grupos de pacientes tratados con ETN e IFX.

• 2.

  Factores dependientes de la enfermedad:

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    Actividad de la enfermedad: la mayoría de los estudios demostraron que el grado de enfermedad cuantificado por el DAS28 se relaciona de forma inversamente proporcional con remisión de enfermedad13,19–21.

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    Estatus funcional (HAQ): numerosos estudios realizados sobre cohortes de pacientes tratados con FAME o anti-TNF han comprobado que el estatus funcional cuantificado con el HAQ basal se comporta como factor predictor independiente de remisión de enfermedad en todos los modelos, de forma inversamente proporcional13,21. Esta asociación no fue documentada en un estudio con pacientes con AR de inicio19.

  En algunas ocasiones las medidas de actividad de enfermedad o los criterios de remisión pueden no reflejar con veracidad el grado de enfermedad ya que para calcularlos se tiene en cuenta percepción del paciente sobre el dolor causado por la enfermedad o la evaluación global de la actividad de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que las mujeres con AR tienen tendencia a valorar de forma más severa la enfermedad respecto a los varones, por lo que estos datos pueden reflejar de forma poco fiable la actividad de la enfermedad en este grupo poblacional.

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    Duración de la enfermedad: los pacientes con mayor tiempo de evolución de enfermedad tienen menor probabilidad de alcanzar remisión clínica persistente (OR=0,87-0,91; p ≤ 0,004)21. En otros estudios de cohortes en tratamiento con anti-TNF no se pudo demostrar que el tiempo de evolución de la enfermedad se comporte como predictor de remisión13,22.

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    Factor reumatoide: se ha demostrado en la mayoría de estudios que la presencia del FR se asocia de forma inversamente proporcional con remisión de enfermedad. No obstante, entre otros estudios el valor predictivo del FR basal desaparece cuando se ajusta a los valores del anti-PCC, la estrategia terapéutica utilizada (combinación de FAME o con anti-TNF) y la presencia del epítopo compartido21.

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    Anti-CCP: Se ha demostrado que los niveles de anti-PCC basales se relacionan de forma inversamente proporcional con la probabilidad de remisión a los 24 meses de clínica (OR=0,6 [0,5-0,9])21, ajustado para el DAS28, la duración de enfermedad, HAQ y el sexo masculino.

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    Niveles plasmáticos de reactantes de fase aguda: pacientes con determinación basal en plasma de PCR mayor o igual a 20mg/l tienen menor probabilidad de alcanzar remisión de enfermedad (HR=0,8 [0,8-0,9])13.

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    Afectación radiológica: una puntuación de Sharp menor de 4 se comporta como factor independiente de remisión ajustado para otras variables (DAS, rigidez articular matutina, HAQ < 1,25, Ritchie score) (OR=1,99 [0,98-4,0])19.

• 3.

  Factores dependientes del tratamiento: numerosos estudios publicados demuestran que los pacientes que reciben tratamiento con FAME, anti-TNF o combinación de FAME con anti-TNF de forma precoz tienen mayor probabilidad de alcanzar la remisión de enfermedad13,15,23. Por otro lado, el número de FAME utilizados previamente al inicio del tratamiento con anti-TNF se relaciona de forma inversamente proporcional a la probabilidad de remisión de enfermedad23,24.

Por último, los pacientes en los que la instauración del tratamiento se retrasa más de cuatro meses desde el inicio de la enfermedad tienen menor probabilidad de alcanzar remisión clínica25.

Mientras que el índice de mortalidad total en la población general ha descendido sustancialmente en las últimas 4-5 décadas, en pacientes con artritis reumatoide establecida no está demostrado que se haya experimentado la misma mejoría de supervivencia, sino que la esperanza de vida se ha mantenido constante26. Una de las principales causas de mortalidad en los pacientes con AR es la de origen cardiovascular, pero los factores de riesgo cardiovascular clásicos no justifican por sí solos este incremento de mortalidad en pacientes con AR respecto a la población general. Sin embargo, sí tiene un papel importante la actividad inflamatoria de la enfermedad.

En estudios previos a la aparición de los anti-TNF y en estudios actuales de cohortes de incidencia de enfermedad se ha demostrado que existe una diferencia de expectativa de vida entre población general y pacientes con AR y que además ha ido en aumento en las últimas décadas26,27.

En estudios en los que se evaluó la influencia del FR en la supervivencia de los pacientes con AR, se observó una relación inversamente proporcional en pacientes con FR positivo, mientras que en pacientes con FR negativo la mortalidad observada fue similar a la de la población general. El incremento de la diferencia en la tasa de mortalidad entre pacientes con AR y la población general está confirmada para pacientes con AR que tienen el FR positivo26. Los otros FP de mortalidad en la AR identificados hasta al momento son26:

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  La edad (HR=1,1 [1,09-1,12]).

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  El género masculino (OR=1,90 [1,43-2,52]).

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  Valores de HAQ elevados mantenidos a lo largo de la evolución de la enfermedad (OR=1,46 [1,19-1,79]).

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  La presencia de comorbilidades (OR=1,83 [1,38-2,42]).

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  Un bajo nivel de estudios: no tener estudios secundarios se asocia a una disminución de más del 50% del estado funcional o a mortalidad a 9 años (OR=7,5)28.

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  Depresión: los pacientes con depresión tienen mayor mortalidad (HR=2,2 [1,2-3,9])29.

Se han identificado factores pronóstico de enfermedad entre los que se encuentran la edad, el factor reumatoide, el grado de actividad de enfermedad (DAS28), el estatus funcional (HAQ) y el tratamiento precoz. Dichos factores pronóstico, presentes en el inicio de la enfermedad, nos ayudan a identificar los pacientes que con mayor probabilidad presentarán un curso más agresivo a lo largo de la evolución de la AR. En estos pacientes puede estar indicada una terapia combinada con FAME y anti-TNF al inicio de la enfermedad30 para conseguir la mínima actividad inflamatoria posible, mantenerla durante el máximo tiempo y así minimizar la morbilidad y mortalidad atribuibles a la AR. A pesar de ello, se necesitan estudios más a largo plazo para establecer los beneficios de una estrategia terapéutica agresiva.