La artritis reumatoide (AR) es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más comunes en los países occidentales. La prevalencia estimada de esta afección en España se sitúa en el 0,5%1. El tratamiento farmacológico de la AR se centra en la disminución de la actividad inflamatoria y en evitar la progresión de la lesión articular y sus consecuencias. El consenso de expertos de la Sociedad Española de Reumatología sobre manejo de la AR sitúa como objetivo terapéutico la remisión completa de la enfermedad y, en el caso de pacientes con AR de larga evolución, la baja actividad de la misma2.

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) constituyen el tratamiento de elección tan pronto como se confirme el diagnóstico de AR2. Entre los distintos FAME, el perfil de eficacia y seguridad de metotrexato justifica que sea el tratamiento inicial recomendado, salvo contraindicación2,3. Como segundo escalón terapéutico en los pacientes con respuesta insuficiente, intolerancia o toxicidad a los FAME convencionales, se recomienda el tratamiento con agentes biológicos, siendo los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) los más frecuentemente utilizados2. Sin embargo, entre el 30 y el 40% de los pacientes presentan una respuesta insatisfactoria a los anti-TNF, lo que ha conducido a la búsqueda de nuevos tratamientos para esta enfermedad4–7.

Entre las nuevas opciones terapéuticas se encuentra tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores de la interleucina 6 solubles y unidos a membranas inhibiendo la actividad proinflamatoria mediada por esta interleucina8. Diferentes ensayos clínicos han demostrado la eficacia y el buen perfil de seguridad de tocilizumab en distintas poblaciones de pacientes con AR, como es el caso de pacientes con respuesta inadecuada a FAME convencionales o a anti-TNF9–12. A pesar de los buenos resultados observados, siguen existiendo cuestiones abiertas sobre el uso de tocilizumab en la práctica clínica habitual, tales como su utilización en pacientes menos seleccionados que los incluidos en los ensayos clínicos o la necesidad de realizar un periodo de lavado previo de los anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con este anticuerpo.

El propósito del presente estudio internacional fue evaluar la seguridad y la eficacia de tocilizumab en un perfil de pacientes con AR más próximos a la práctica clínica habitual, incluyendo más comorbilidades, tratamientos con combinación de FAME o ausencia de periodo de lavado de anti-TNF13. La alta participación española en el mismo nos indujo a realizar este subanálisis con la idea de analizar de forma específica el comportamiento de la muestra de pacientes españoles.

El ensayo clínico, abierto, fase iiib ACT-SURE; incluyó a pacientes de 25 países diferentes13. En el presente trabajo se describen los resultados obtenidos en el grupo de pacientes incluidos en España. El estudio fue realizado en 28 centros españoles. El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de referencia. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado antes de la realización de cualquiera de los procedimientos específicos del estudio.

Se incluyó a pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, con actividad de la AR moderada o alta (Disease Activity Score [DAS] 28>3,2) de 6 o más meses de duración, que habían sido tratados con FAME convencionales o anti-TNF o ambos tipos de agentes a dosis estables durante un periodo superior a 8 semanas. Los pacientes que estuviesen recibiendo glucocorticoides debían haber recibido dosis estables ≤ 10mg/de prednisona o equivalente. Se excluyó del estudio a aquellos pacientes que habían sido tratados previamente con abatacept, rituximab o anakinra. Tras su inclusión en el estudio, los pacientes recibieron 8mg/kg de tocilizumab mediante infusión por vía intravenosa cada 4 semanas durante un periodo de 20 semanas (6 infusiones en total). Los pacientes podían recibir tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAME, a criterio del investigador.

La seguridad se evaluó en la población de pacientes que había recibido como mínimo una dosis de tocilizumab y que dispusiera como mínimo de una evaluación posbasal de seguridad. Con el propósito de evaluar la necesidad de realizar un periodo de lavado de los anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con este anticuerpo, se planificó un análisis de subgrupos una vez cerrada la base de datos. Se consideraron 3 grupos de pacientes: pacientes que no habían recibido tratamiento previo con anti-TNF (anti-TNF naïve), pacientes en los que se había interrumpido el tratamiento con anti-TNF como mínimo 2 meses antes de la primera infusión de tocilizumab (anti-TNF con lavado previo) y un tercer grupo formado por pacientes que estaban en tratamiento con anti-TNF y en los que se inició el tratamiento con tocilizumab sin realizar un lavado previo (anti-TNF sin lavado previo).

Se midieron los parámetros de eficacia que forman parte de la respuesta del American College of Rheumatology (ACR) y DAS28 en cada una de las visitas del estudio y a las 4 semanas de la última infusión de tocilizumab. La eficacia del tratamiento con tocilizumab se evaluó como el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios de respuesta ACR20/50/70 y el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios de remisión y baja actividad de la enfermedad basados en el DAS28 (DAS28 < 2,6 y DAS28 ≤ 3,2, respectivamente) a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab. Los distintos parámetros evaluados permitieron el cálculo posterior de los índices compuestos Simplified Disease Activity Index (SDAI) y Clinical Disease Activity Index (CDAI). Adicionalmente, se estimó el porcentaje de pacientes que cumplían con los criterios de respuesta buena o moderada de la European League Against Rheumatism (EULAR) a los 6 meses de la primera infusión de tocilizumab. La discapacidad asociada a la enfermedad se evaluó mediante el cuestionario Health Assessment QuestionnaireDisability Index (HAQ-DI). La seguridad del tratamiento con tocilizumab se evaluó mediante la monitorización de los acontecimientos adversos y el análisis de parámetros hematológicos y bioquímicos en cada una de las visitas del estudio. Se consideraron como reacciones infusionales los acontecimientos adversos ocurridos durante las 24 h siguientes a la infusión de tocilizumab. La intensidad de los acontecimientos adversos y su relación con la medicación de estudio fue evaluada por los investigadores.

La eficacia del tratamiento con tocilizumab se evaluó en la población por intención de tratar, que estuvo constituida por aquellos pacientes que habían recibido una dosis o más de tocilizumab. Los pacientes que discontinuaron de forma prematura el estudio se consideraron como no respondedores en el análisis de la eficacia en base a los criterios ACR. El análisis de las otras variables de eficacia se realizó sobre el número de pacientes con datos disponibles en cada una de las visitas. Se realizaron estadísticas descriptivas para todas las variables obtenidas: media ± desviación estándar (DE) para las variables continuas y frecuencias para las variables categóricas.

El valor añadido del estudio ACT-SURE reside en su diseño, con un perfil de pacientes de AR más próximo a la práctica clínica habitual, incluyendo poblaciones con comorbilidades más amplias, pacientes con diferente refractariedad a tratamientos (fallo a FAME y a anti-TNF) y que podían recibir tocilizumab tanto en monoterapia como en combinación con diferentes FAME a dosis cercanas a las máximas utilizadas, incluso combinaciones de estos. Además, se estudiaba la conveniencia o no de realizar un periodo de lavado de anti-TNF antes de iniciar tocilizumab.

Este diseño tiene especial importancia a la hora de analizar los datos de seguridad. Los resultados globales del ACT-SURE han confirmado el perfil de seguridad de tocilizumab observado en estudios anteriores9–12. La incidencia de acontecimientos adversos en el subgrupo de pacientes incluidos en España es similar al reportado en el estudio global13. Los principales efectos adversos detectados fueron infecciones y alteraciones de parámetros analíticos. Sin embargo, se observan algunas diferencias entre ambos análisis. Es destacable que en la subpoblación española solo hubo un caso de infección grave entre los 170 pacientes incluidos (1,1 por 100 pacientes-año), frente a una tasa de 5,1 por 100 pacientes-año en el estudio global. Otro dato distinto de seguridad en el análisis de nuestra población es el hecho de que las reacciones infusionales, las infecciones y las elevaciones de transaminasas ocurrieron menos frecuentemente en los pacientes con lavado de anti-TNF que en el resto.

Se desconocen las razones de estas discrepancias. En principio, no parece achacable a diferencias en el perfil de pacientes, dado que la distribución entre los 3 subgrupos, el tiempo de evolución de la AR o la actividad basal fueron similares en los 2 análisis. La menor frecuencia de pacientes tratados con la combinación de tocilizumab y 2 o más FAME en nuestra población podría ser un dato diferenciador, aunque desconocemos si este fue un factor asociado a mayor tasa de infecciones graves en el análisis global13. El hecho de que el número de pacientes en el subgrupo español con lavado de anti-TNF sea solo de 36 (21%) hace probable que se trate solo de una variación aleatoria. Esto es importante, dado que el análisis global sugiere que no es necesario realizar un lavado del anti-TNF antes de iniciar tratamiento con tocilizumab, lo que tiene importantes consecuencias prácticas.

En cuanto a la eficacia, nuestros datos confirman el resultado general de tocilizumab, con un efecto rápido y consistente tanto en pacientes naïve a anti-TNF como con respuesta inadecuada a estos fármacos. Como era de esperar, la respuesta es mejor en el primer grupo de pacientes que en el segundo. Esto coincide con los resultados observados previamente con tocilizumab9-12. Las pequeñas diferencias de eficacia de tocilizumab tras realizar lavado o no del anti-TNF están probablemente en relación con el número limitado de pacientes, junto con diferencias basales en la actividad y la duración de la enfermedad. Los pacientes en los que no se realizó un lavado previo presentaban una AR algo más severa y de una duración superior que los pacientes en los que sí se realizó este lavado. En el análisis global de los datos, no se habían observado diferencias de eficacia entre estos grupos13.

El mayor porcentaje de pacientes respondedores según el índice DAS28 en comparación con la aplicación de los índices SDAI y CDAI puede explicarse por el efecto significativo de tocilizumab sobre los reactantes de fase aguda y el peso que la velocidad de sedimentación globular tiene en la fórmula del DAS28. Sin embargo, el hecho de que las respuestas SDAI y CDAI (2 índices que se diferencian solo en que CDAI no incluye el reactante de fase aguda) sean similares demuestra que la eficacia de tocilizumab no se debe principalmente a su efecto sobre reactantes.

Resulta interesante el hecho de que la eficacia de tocilizumab en monoterapia en este análisis sea similar a la de su uso combinado con FAME. Si bien el hecho de que los pacientes no fueran aleatorizados en función de este parámetro limita la significación de este dato, otros resultados apoyan esta idea14, lo que convierte a tocilizumab en una buena opción para pacientes intolerantes o con contraindicación a FAME. Además, un estudio reciente ha demostrado la superioridad de tocilizumab frente a adalimumab en monoterapia15.

Las principales limitaciones de este análisis residen en el número de pacientes y en la duración del seguimiento de 6 meses. Aunque el análisis de periodos más largos de tratamiento es fundamental al evaluar la seguridad de un fármaco, nuestros resultados coinciden con otros estudios de mayor duración16. Por el contrario, el perfil de pacientes menos seleccionado y, por lo tanto, más próximos a la práctica clínica real, aporta gran valor a estos datos.

En conclusión, los resultados del presente estudio permiten confirmar el perfil de seguridad de tocilizumab en pacientes con AR y fallo a FAME o anti-TNF. Tocilizumab parece ser más efectivo en pacientes que no responden de forma satisfactoria al tratamiento con FAME convencionales que con anti-TNF.

Roche Farma ha sido el promotor del estudio ACT SURE. J.M. Álvaro-Gracia ha recibido ayudas para investigación u honorarios por asesorías o ponencias de Abbott, Aventis, Bristol Myers Squibb, Janssen-Cilag, MSD, Pfizer, Roche, Tigenix y UCB; F.J. Blanco ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Absciex, Abbott, Ardea Bioscience, Bioiberica, Bristol Myers Squibb, Celgene, Celltrion, Lilly, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Tigenix y UCB; A. Fernández-Nebro ha recibido ayudas para investigación u honorarios por ponencias de Abbott, MSD, Pfizer y Roche; A. García-López ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Abbott, Amgen, Bristol Myers Squibb, MSD, Roche y UCB; F.J. Navarro ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Abbott, Celltrion, Roche y UCB; S. Bustabad ha recibido ayudas para investigación y honorarios de Roche, MSD, UCB, Abbott y Bristol Myers Squibb; Y. Armendáriz es empleada del Departamento Médico de Roche, y J.A. Román-Ivorra ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Abbott, Actelion, Amgen, Bristol Myers Squibb, MSD, Pfizer, Roche y UCB.