array:24 [
  "pii" => "S1699258X13001496"
  "issn" => "1699258X"
  "doi" => "10.1016/j.reuma.2013.07.002"
  "estado" => "S300"
  "fechaPublicacion" => "2014-03-01"
  "aid" => "581"
  "copyright" => "Elsevier España, S.L.. Todos los derechos reservados"
  "copyrightAnyo" => "2013"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "fla"
  "cita" => "Reumatol Clin. 2014;10:94-100"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => true
    "ES2" => true
    "LATM" => true
  ]
  "gratuito" => true
  "lecturas" => array:2 [
    "total" => 6535
    "formatos" => array:3 [
      "EPUB" => 147
      "HTML" => 4810
      "PDF" => 1578
    ]
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:19 [
      "pii" => "S2173574313001494"
      "issn" => "21735743"
      "doi" => "10.1016/j.reumae.2013.12.018"
      "estado" => "S300"
      "fechaPublicacion" => "2014-03-01"
      "aid" => "581"
      "copyright" => "Elsevier España, S.L."
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 0
      "subdocumento" => "fla"
      "cita" => "Reumatol Clin. 2014;10:94-100"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => false
        "ES2" => false
        "LATM" => false
      ]
      "gratuito" => false
      "lecturas" => array:2 [
        "total" => 2882
        "formatos" => array:3 [
          "EPUB" => 55
          "HTML" => 2256
          "PDF" => 571
        ]
      ]
      "en" => array:13 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original Article</span>"
        "titulo" => "Tocilizumab in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Disease-modifying Antirheumatic Drugs or Tumor Necrosis Factor Inhibitors&#58; Subanalysis of Spanish Results of an Open-label Study Close to Clinical Practice"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "paginas" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "paginaInicial" => "94"
            "paginaFinal" => "100"
          ]
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide activa y respuesta inadecuada a f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad o antagonistas del factor de necrosis tumoral&#58; suban&#225;lisis de los datos espa&#241;oles de un estudio abierto cercano a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:7 [
            "identificador" => "fig0010"
            "etiqueta" => "Fig&#46; 2"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr2.jpeg"
                "Alto" => 969
                "Ancho" => 2100
                "Tamanyo" => 96078
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Percentage of patients in clinical remission &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;6&#41; or low disease activity &#40;DAS28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;2&#41; at 6 months of starting treatment with tocilizumab&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "Jos&#233; M&#46; &#193;lvaro-Gracia, Antonio Fern&#225;ndez-Nebro, Alicia Garc&#237;a-L&#243;pez, Manuel Guzm&#225;n, Francisco J&#46; Blanco, Francisco J&#46; Navarro, Sagrario Bustabad, Yolanda Armend&#225;riz, Jos&#233; A&#46; Rom&#225;n-Ivorra"
            "autores" => array:10 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "Jos&#233; M&#46;"
                "apellidos" => "&#193;lvaro-Gracia"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "Antonio"
                "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Nebro"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "Alicia"
                "apellidos" => "Garc&#237;a-L&#243;pez"
              ]
              3 => array:2 [
                "nombre" => "Manuel"
                "apellidos" => "Guzm&#225;n"
              ]
              4 => array:2 [
                "nombre" => "Francisco J&#46;"
                "apellidos" => "Blanco"
              ]
              5 => array:2 [
                "nombre" => "Francisco J&#46;"
                "apellidos" => "Navarro"
              ]
              6 => array:2 [
                "nombre" => "Sagrario"
                "apellidos" => "Bustabad"
              ]
              7 => array:2 [
                "nombre" => "Yolanda"
                "apellidos" => "Armend&#225;riz"
              ]
              8 => array:2 [
                "nombre" => "Jos&#233; A&#46;"
                "apellidos" => "Rom&#225;n-Ivorra"
              ]
              9 => array:1 [
                "colaborador" => "ACT SURE"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S1699258X13001496"
          "doi" => "10.1016/j.reuma.2013.07.002"
          "estado" => "S300"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => true
            "ES2" => true
            "LATM" => true
          ]
          "gratuito" => true
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X13001496?idApp=UINPBA00004M"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574313001494?idApp=UINPBA00004M"
      "url" => "/21735743/0000001000000002/v2_201403290120/S2173574313001494/v2_201403290120/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:19 [
    "pii" => "S1699258X13001976"
    "issn" => "1699258X"
    "doi" => "10.1016/j.reuma.2013.07.009"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2014-03-01"
    "aid" => "602"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;"
    "documento" => "simple-article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "crp"
    "cita" => "Reumatol Clin. 2014;10:101-4"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 4270
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 153
        "HTML" => 3265
        "PDF" => 852
      ]
    ]
    "en" => array:13 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Brief Report</span>"
      "titulo" => "Minimum Effective Dosages of Anti-TNF in Rheumatoid Arthritis&#58; A Cross-sectional Study"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => "en"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "en"
        1 => "es"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "101"
          "paginaFinal" => "104"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "es" => array:1 [
          "titulo" => "Dosis efectiva m&#237;nimas de anti-TNF en artritis reumatoide&#58; un estudio transversal"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "en" => true
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "resumenGrafico" => array:2 [
        "original" => 0
        "multimedia" => array:7 [
          "identificador" => "fig0005"
          "etiqueta" => "Fig&#46; 1"
          "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
          "mostrarFloat" => true
          "mostrarDisplay" => false
          "figura" => array:1 [
            0 => array:4 [
              "imagen" => "gr1.jpeg"
              "Alto" => 1172
              "Ancho" => 2000
              "Tamanyo" => 128109
            ]
          ]
          "descripcion" => array:1 [
            "en" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Percentage of responders &#40;DAS28 &#8804;3&#46;2&#41; and non-responders &#40;DAS28 &#62;3&#46;2&#41; in the different dosage regimens of anti-TNF treatments&#46; ETN&#58; etanercept&#59; ADA&#59; adalimumab&#59; IFX&#58; infliximab&#46; Reduced &#40;the time between doses was longer or the doses were lower than the standard ones&#41;&#46; Standard &#40;according to the approved prescribing information&#41;&#58; ETN 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg twice a week or 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg weekly&#44; ADA 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg every other week&#44; and IFX 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg every 8 weeks&#46; Escalated &#40;the time between doses was shorter or the doses were higher than the standard ones&#41;&#46;</p>"
          ]
        ]
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Inmaculada de la Torre, Lara Valor, Juan Carlos Nieto, Mar&#237;a Montoro, Luis Carre&#241;o"
          "autores" => array:5 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Inmaculada"
              "apellidos" => "de la Torre"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Lara"
              "apellidos" => "Valor"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Juan Carlos"
              "apellidos" => "Nieto"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Mar&#237;a"
              "apellidos" => "Montoro"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Luis"
              "apellidos" => "Carre&#241;o"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2173574314000379"
        "doi" => "10.1016/j.reumae.2013.07.004"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574314000379?idApp=UINPBA00004M"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X13001976?idApp=UINPBA00004M"
    "url" => "/1699258X/0000001000000002/v2_201404030117/S1699258X13001976/v2_201404030117/en/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:19 [
    "pii" => "S1699258X13001770"
    "issn" => "1699258X"
    "doi" => "10.1016/j.reuma.2013.07.006"
    "estado" => "S300"
    "fechaPublicacion" => "2014-03-01"
    "aid" => "594"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "cita" => "Reumatol Clin. 2014;10:89-93"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => true
      "ES2" => true
      "LATM" => true
    ]
    "gratuito" => true
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 3632
      "formatos" => array:3 [
        "EPUB" => 141
        "HTML" => 2620
        "PDF" => 871
      ]
    ]
    "en" => array:12 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original article</span>"
      "titulo" => "Bone mineral density status and frequency of osteoporosis and clinical fractures in 155 patients with psoriatic arthritis followed in a university hospital"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => "en"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "en"
        1 => "es"
      ]
      "paginas" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "paginaInicial" => "89"
          "paginaFinal" => "93"
        ]
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "es" => array:1 [
          "titulo" => "Estado de la densidad mineral &#243;sea y frecuencia de osteoporosis y de fracturas cl&#237;nicas en 155 pacientes con artritis psori&#225;sica evaluados en un hospital universitario"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "en" => true
        "es" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Noemi Busquets, Carmen G&#243;mez Vaquero, Jes&#250;s Rodr&#237;guez Moreno, Daniel Roig Vilaseca, Javier Narv&#225;ez, Loreto Carmona, Joan M&#46; Nolla"
          "autores" => array:7 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Noemi"
              "apellidos" => "Busquets"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Carmen G&#243;mez"
              "apellidos" => "Vaquero"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Jes&#250;s Rodr&#237;guez"
              "apellidos" => "Moreno"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "Daniel Roig"
              "apellidos" => "Vilaseca"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "Javier"
              "apellidos" => "Narv&#225;ez"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "Loreto"
              "apellidos" => "Carmona"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "Joan M&#46;"
              "apellidos" => "Nolla"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2173574314000367"
        "doi" => "10.1016/j.reumae.2013.07.003"
        "estado" => "S300"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2173574314000367?idApp=UINPBA00004M"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X13001770?idApp=UINPBA00004M"
    "url" => "/1699258X/0000001000000002/v2_201404030117/S1699258X13001770/v2_201404030117/en/main.assets"
  ]
  "es" => array:22 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
    "titulo" => "Tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide activa y respuesta inadecuada a f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad o antagonistas del factor de necrosis tumoral&#58; suban&#225;lisis de los datos espa&#241;oles de un estudio abierto cercano a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "paginas" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "paginaInicial" => "94"
        "paginaFinal" => "100"
      ]
    ]
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "Jos&#233; M&#46; &#193;lvaro-Gracia, Antonio Fern&#225;ndez-Nebro, Alicia Garc&#237;a-L&#243;pez, Manuel Guzm&#225;n, Francisco J&#46; Blanco, Francisco J&#46; Navarro, Sagrario Bustabad, Yolanda Armend&#225;riz, Jos&#233; A&#46; Rom&#225;n-Ivorra"
        "autores" => array:10 [
          0 => array:4 [
            "nombre" => "Jos&#233; M&#46;"
            "apellidos" => "&#193;lvaro-Gracia"
            "email" => array:1 [
              0 => "jalvarogracia&#64;gmail&#46;com"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "Antonio"
            "apellidos" => "Fern&#225;ndez-Nebro"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:3 [
            "nombre" => "Alicia"
            "apellidos" => "Garc&#237;a-L&#243;pez"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
            ]
          ]
          3 => array:3 [
            "nombre" => "Manuel"
            "apellidos" => "Guzm&#225;n"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">d</span>"
                "identificador" => "aff0020"
              ]
            ]
          ]
          4 => array:3 [
            "nombre" => "Francisco J&#46;"
            "apellidos" => "Blanco"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">e</span>"
                "identificador" => "aff0025"
              ]
            ]
          ]
          5 => array:3 [
            "nombre" => "Francisco J&#46;"
            "apellidos" => "Navarro"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">f</span>"
                "identificador" => "aff0030"
              ]
            ]
          ]
          6 => array:3 [
            "nombre" => "Sagrario"
            "apellidos" => "Bustabad"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">g</span>"
                "identificador" => "aff0035"
              ]
            ]
          ]
          7 => array:3 [
            "nombre" => "Yolanda"
            "apellidos" => "Armend&#225;riz"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">h</span>"
                "identificador" => "aff0040"
              ]
            ]
          ]
          8 => array:3 [
            "nombre" => "Jos&#233; A&#46;"
            "apellidos" => "Rom&#225;n-Ivorra"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">i</span>"
                "identificador" => "aff0045"
              ]
            ]
          ]
          9 => array:2 [
            "colaborador" => "ACT SURE"
            "referencia" => array:1 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#9674;</span>"
                "identificador" => "fn1"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:9 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Unidad de Terapias Biol&#243;gicas&#44; Hospital Universitario de La Princesa&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Regional Universitario Carlos Haya&#44; Universidad de M&#225;laga&#44; M&#225;laga&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Virgen del Roc&#237;o&#44; Sevilla&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
          3 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario Virgen de las Nieves&#44; Granada&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "d"
            "identificador" => "aff0020"
          ]
          4 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Complejo Universitario Hospitalario de A Coru&#241;a&#44; A Coru&#241;a&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "e"
            "identificador" => "aff0025"
          ]
          5 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario de Elche&#44; Elche&#44; Alicante&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "f"
            "identificador" => "aff0030"
          ]
          6 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario de Canarias&#44; La Laguna&#44; Tenerife&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "g"
            "identificador" => "aff0035"
          ]
          7 => array:3 [
            "entidad" => "Departamento M&#233;dico&#44; Roche&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "h"
            "identificador" => "aff0040"
          ]
          8 => array:3 [
            "entidad" => "Servicio de Reumatolog&#237;a&#44; Hospital Universitario La Fe&#44; Valencia&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "i"
            "identificador" => "aff0045"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs or tumor necrosis factor inhibitors&#58; Subanalysis of Spanish results of an open-label study close to clinical practice"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 935
            "Ancho" => 2100
            "Tamanyo" => 100506
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;DAS28 &#60; 2&#44;6&#41; o baja actividad de la enfermedad &#40;DAS28 &#8804; 3&#44;2&#41; a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La artritis reumatoide &#40;AR&#41; es una de las enfermedades inflamatorias cr&#243;nicas m&#225;s comunes en los pa&#237;ses occidentales&#46; La prevalencia estimada de esta afecci&#243;n en Espa&#241;a se sit&#250;a en el 0&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El tratamiento farmacol&#243;gico de la AR se centra en la disminuci&#243;n de la actividad inflamatoria y en evitar la progresi&#243;n de la lesi&#243;n articular y sus consecuencias&#46; El consenso de expertos de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a sobre manejo de la AR sit&#250;a como objetivo terap&#233;utico la remisi&#243;n completa de la enfermedad y&#44; en el caso de pacientes con AR de larga evoluci&#243;n&#44; la baja actividad de la misma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad &#40;FAME&#41; constituyen el tratamiento de elecci&#243;n tan pronto como se confirme el diagn&#243;stico de AR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Entre los distintos FAME&#44; el perfil de eficacia y seguridad de metotrexato justifica que sea el tratamiento inicial recomendado&#44; salvo contraindicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Como segundo escal&#243;n terap&#233;utico en los pacientes con respuesta insuficiente&#44; intolerancia o toxicidad a los FAME convencionales&#44; se recomienda el tratamiento con agentes biol&#243;gicos&#44; siendo los antagonistas del factor de necrosis tumoral &#40;anti-TNF&#41; los m&#225;s frecuentemente utilizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; entre el 30 y el 40&#37; de los pacientes presentan una respuesta insatisfactoria a los anti-TNF&#44; lo que ha conducido a la b&#250;squeda de nuevos tratamientos para esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre las nuevas opciones terap&#233;uticas se encuentra tocilizumab&#44; un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores de la interleucina 6 solubles y unidos a membranas inhibiendo la actividad proinflamatoria mediada por esta interleucina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Diferentes ensayos cl&#237;nicos han demostrado la eficacia y el buen perfil de seguridad de tocilizumab en distintas poblaciones de pacientes con AR&#44; como es el caso de pacientes con respuesta inadecuada a FAME convencionales o a anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;12</span></a>&#46; A pesar de los buenos resultados observados&#44; siguen existiendo cuestiones abiertas sobre el uso de tocilizumab en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; tales como su utilizaci&#243;n en pacientes menos seleccionados que los incluidos en los ensayos cl&#237;nicos o la necesidad de realizar un periodo de lavado previo de los anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con este anticuerpo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El prop&#243;sito del presente estudio internacional fue evaluar la seguridad y la eficacia de tocilizumab en un perfil de pacientes con AR m&#225;s pr&#243;ximos a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; incluyendo m&#225;s comorbilidades&#44; tratamientos con combinaci&#243;n de FAME o ausencia de periodo de lavado de anti-TNF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La alta participaci&#243;n espa&#241;ola en el mismo nos indujo a realizar este suban&#225;lisis con la idea de analizar de forma espec&#237;fica el comportamiento de la muestra de pacientes espa&#241;oles&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico&#44; abierto&#44; fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>b ACT-SURE&#59; incluy&#243; a pacientes de 25 pa&#237;ses diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En el presente trabajo se describen los resultados obtenidos en el grupo de pacientes incluidos en Espa&#241;a&#46; El estudio fue realizado en 28 centros espa&#241;oles&#46; El estudio se realiz&#243; de acuerdo con los principios &#233;ticos de la Declaraci&#243;n de Helsinki y fue aprobado por el Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica de referencia&#46; Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado antes de la realizaci&#243;n de cualquiera de los procedimientos espec&#237;ficos del estudio&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluy&#243; a pacientes de ambos sexos&#44; mayores de 18 a&#241;os&#44; con actividad de la AR moderada o alta <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Disease Activity Score</span> &#91;DAS&#93; 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#41; de 6 o m&#225;s meses de duraci&#243;n&#44; que hab&#237;an sido tratados con FAME convencionales o anti-TNF o ambos tipos de agentes a dosis estables durante un periodo superior a 8 semanas&#46; Los pacientes que estuviesen recibiendo glucocorticoides deb&#237;an haber recibido dosis estables &#8804; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;de prednisona o equivalente&#46; Se excluy&#243; del estudio a aquellos pacientes que hab&#237;an sido tratados previamente con abatacept&#44; rituximab o anakinra&#46; Tras su inclusi&#243;n en el estudio&#44; los pacientes recibieron 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de tocilizumab mediante infusi&#243;n por v&#237;a intravenosa cada 4 semanas durante un periodo de 20 semanas &#40;6 infusiones en total&#41;&#46; Los pacientes pod&#237;an recibir tocilizumab en monoterapia o en combinaci&#243;n con FAME&#44; a criterio del investigador&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad se evalu&#243; en la poblaci&#243;n de pacientes que hab&#237;a recibido como m&#237;nimo una dosis de tocilizumab y que dispusiera como m&#237;nimo de una evaluaci&#243;n posbasal de seguridad&#46; Con el prop&#243;sito de evaluar la necesidad de realizar un periodo de lavado de los anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con este anticuerpo&#44; se planific&#243; un an&#225;lisis de subgrupos una vez cerrada la base de datos&#46; Se consideraron 3 grupos de pacientes&#58; pacientes que no hab&#237;an recibido tratamiento previo con anti-TNF &#40;anti-TNF na&#239;ve&#41;&#44; pacientes en los que se hab&#237;a interrumpido el tratamiento con anti-TNF como m&#237;nimo 2 meses antes de la primera infusi&#243;n de tocilizumab &#40;anti-TNF con lavado previo&#41; y un tercer grupo formado por pacientes que estaban en tratamiento con anti-TNF y en los que se inici&#243; el tratamiento con tocilizumab sin realizar un lavado previo &#40;anti-TNF sin lavado previo&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se midieron los par&#225;metros de eficacia que forman parte de la respuesta del <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> &#40;ACR&#41; y DAS28 en cada una de las visitas del estudio y a las 4 semanas de la &#250;ltima infusi&#243;n de tocilizumab&#46; La eficacia del tratamiento con tocilizumab se evalu&#243; como el porcentaje de pacientes que cumpl&#237;an los criterios de respuesta ACR20&#47;50&#47;70 y el porcentaje de pacientes que cumpl&#237;an los criterios de remisi&#243;n y baja actividad de la enfermedad basados en el DAS28 &#40;DAS28 &#60; 2&#44;6 y DAS28 &#8804; 3&#44;2&#44; respectivamente&#41; a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab&#46; Los distintos par&#225;metros evaluados permitieron el c&#225;lculo posterior de los &#237;ndices compuestos <span class="elsevierStyleItalic">Simplified Disease Activity Index</span> &#40;SDAI&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Disease Activity Index</span> &#40;CDAI&#41;&#46; Adicionalmente&#44; se estim&#243; el porcentaje de pacientes que cumpl&#237;an con los criterios de respuesta buena o moderada de la <span class="elsevierStyleItalic">European League Against Rheumatism</span> &#40;EULAR&#41; a los 6 meses de la primera infusi&#243;n de tocilizumab&#46; La discapacidad asociada a la enfermedad se evalu&#243; mediante el cuestionario <span class="elsevierStyleItalic">Health Assessment QuestionnaireDisability Index</span> &#40;HAQ-DI&#41;&#46; La seguridad del tratamiento con tocilizumab se evalu&#243; mediante la monitorizaci&#243;n de los acontecimientos adversos y el an&#225;lisis de par&#225;metros hematol&#243;gicos y bioqu&#237;micos en cada una de las visitas del estudio&#46; Se consideraron como reacciones infusionales los acontecimientos adversos ocurridos durante las 24 h siguientes a la infusi&#243;n de tocilizumab&#46; La intensidad de los acontecimientos adversos y su relaci&#243;n con la medicaci&#243;n de estudio fue evaluada por los investigadores&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del tratamiento con tocilizumab se evalu&#243; en la poblaci&#243;n por intenci&#243;n de tratar&#44; que estuvo constituida por aquellos pacientes que hab&#237;an recibido una dosis o m&#225;s de tocilizumab&#46; Los pacientes que discontinuaron de forma prematura el estudio se consideraron como no respondedores en el an&#225;lisis de la eficacia en base a los criterios ACR&#46; El an&#225;lisis de las otras variables de eficacia se realiz&#243; sobre el n&#250;mero de pacientes con datos disponibles en cada una de las visitas&#46; Se realizaron estad&#237;sticas descriptivas para todas las variables obtenidas&#58; media &#177; desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41; para las variables continuas y frecuencias para las variables categ&#243;ricas&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y disposici&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del total de 1&#46;681 pacientes incluidos en el estudio internacional ACT-SURE&#44; 170 pacientes pertenec&#237;an a los centros espa&#241;oles participantes&#46; La distribuci&#243;n de pacientes entre los 3 grupos fue similar a la del estudio global&#58; 95 anti-TNF na&#239;ve&#44; 36 anti-TNF con lavado previo y 39 anti-TNF sin lavado previo&#46; Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas basales para el total de pacientes y en los diferentes grupos considerados en funci&#243;n del tratamiento previo con anti-TNF se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes incluidos en el estudio recibi&#243; tocilizumab junto a otro FAME&#59; &#250;nicamente 19 &#40;11&#44;2&#37;&#41; pacientes recibieron tocilizumab en monoterapia&#44; cifra parecida a la del estudio global &#40;14&#37;&#41;&#46; El 1&#44;8&#37; de los pacientes recibi&#243; tocilizumab en combinaci&#243;n con 2 FAME&#44; cifra sensiblemente inferior a la del estudio global &#40;19&#37;&#41;&#46; El metotrexato era el FAME m&#225;s utilizado &#40;62&#44;9&#37;&#41;&#44; a una dosis media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE de 15&#44;9 &#40;5&#44;0&#41; mg&#47;semana&#46; El 15&#44;3&#37; de los pacientes recibi&#243; leflunomida a una dosis media de 19&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; Un 72&#44;4&#37; recib&#237;a corticoides concomitantes&#46; Los pacientes ten&#237;an una alta actividad basal &#40;DAS28 6&#44;1&#41; y un tiempo de evoluci&#243;n de la AR cercano a 10 a&#241;os&#44; datos similares a los del estudio global&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 88&#44;8&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>151&#41; de los pacientes completaron los 6 meses del estudio&#44; de forma similar a los del estudio global&#46; Los motivos de discontinuaci&#243;n del estudio fueron retirada del consentimiento informado en 5 pacientes&#44; acontecimiento adverso en 5 pacientes&#44; respuesta inadecuada al tratamiento en 3 pacientes&#44; decisi&#243;n del investigador en 2 pacientes&#44; violaci&#243;n de alg&#250;n criterio de selecci&#243;n en 2 pacientes y p&#233;rdida de seguimiento en 2 pacientes&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Seguridad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales resultados de seguridad del estudio se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46; En total&#44; se registraron acontecimientos adversos en 118 pacientes&#46; Los que hab&#237;an sido tratados previamente con anti-TNF&#44; y en los se hab&#237;a realizado un lavado previo&#44; presentaron una aparente menor incidencia num&#233;rica de acontecimientos adversos&#44; a diferencia del estudio global&#44; en el que no se detectaron diferencias de seguridad en funci&#243;n de hacer o no lavado de anti-TNF&#46; Las infecciones fueron uno de los acontecimientos adversos m&#225;s frecuentes&#59; el 25&#44;9&#37; de los pacientes present&#243; como m&#237;nimo una infecci&#243;n durante el estudio&#46; Un &#250;nico paciente present&#243; una infecci&#243;n del tracto respiratorio superior que fue considerada como un acontecimiento adverso grave &#40;1&#44;1 por 100 pacientes-a&#241;o&#41;&#44; frente a un 5&#44;1 por 100 pacientes-a&#241;o en el estudio global&#46; Un 15&#44;3&#37; de los pacientes present&#243; reacciones infusionales&#44; entendiendo por tales cualquier acontecimiento adverso ocurrido durante o en las 24 h siguientes a la infusi&#243;n&#59; esta cifra fue num&#233;ricamente m&#225;s baja en el grupo de pacientes con lavado previo de anti-TNF &#40;8&#44;3&#37;&#41;&#46; No se registr&#243; ning&#250;n caso de muerte durante el estudio&#46; Los acontecimientos adversos no infecciosos que originaron retirada del estudio fueron&#58; fractura de h&#250;mero&#44; queratitis ulcerativa&#44; c&#225;ncer de laringe y fallo respiratorio&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 14&#44;7&#37; de los pacientes desarroll&#243; neutropenia durante el tratamiento con tocilizumab&#59; en ning&#250;n caso el recuento de neutr&#243;filos fue inferior a 500&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; El 16&#44;4&#37; de los pacientes present&#243; elevaci&#243;n de los niveles de alanina aminostransferasa &#40;ALT&#41;&#44; siendo esta elevaci&#243;n algo m&#225;s frecuente en la poblaci&#243;n na&#239;ve anti-TNF&#59; solo el 1&#44;7&#37; de los pacientes present&#243; elevaci&#243;n de ALT entre 3 y 5 veces el l&#237;mite superior de normalidad&#44; no detect&#225;ndose ning&#250;n caso de elevaciones superiores a esta cifra&#46; En un 38&#44;2&#37; de pacientes se observaron elevaciones del colesterol total&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Eficacia</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de eficacia estuvieron en l&#237;nea con los del estudio global&#46; El 71&#44;8&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>122&#41;&#44; el 50&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85&#41; y el 30&#37; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>51&#41; de los pacientes cumpl&#237;an los criterios de respuesta ACR20&#44; ACR50 y ACR70 a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Es destacable el alto porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta ACR20 despu&#233;s de recibir la primera infusi&#243;n de tocilizumab &#40;44&#44;7&#37;&#41;&#46; Este porcentaje se increment&#243; progresivamente hasta la semana 16&#44; manteni&#233;ndose m&#225;s o menos constante hasta la visita de los 6 meses &#40;datos no mostrados&#41;&#46; La respuesta ACR20 a los 6 meses en el grupo na&#239;ve para anti-TNF fue superior a la de los otros dos grupos &#40;76&#44;8&#37; vs&#46; 63&#44;9&#37; en el grupo anti-TNF con lavado previo y 66&#44;7&#37; en el grupo anti-TNF sin lavado previo&#41;&#44; de acuerdo con lo observado en otros estudios con tocilizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 48 y el 64&#44;9&#37; de los pacientes presentaban remisi&#243;n cl&#237;nica y baja actividad de la enfermedad&#44; respectivamente&#44; seg&#250;n el &#237;ndice DAS28 a los 6 meses de tratamiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Estas respuestas tambi&#233;n fueron mayores en los pacientes na&#239;ve para el anti-TNF &#40;76&#44;5&#37; vs&#46; 55&#44;2&#37; en el grupo anti-TNF con lavado previo y 44&#44;1&#37; en el grupo anti-TNF sin lavado previo&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actividad DAS28 disminuy&#243; progresivamente a lo largo del tratamiento con tocilizumab &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; El valor medio del DAS28 a los 6 meses de tratamiento era 2&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;3&#44; lo que supone una mejor&#237;a media de 3&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5 puntos en el conjunto de pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">figura 4</a> se representa el porcentaje de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica o baja actividad de la enfermedad a los 6 meses de tratamiento&#44; seg&#250;n los criterios SDAI y CDAI&#46; Como puede observarse&#44; las respuestas a estos 2 &#237;ndices &#40;cuya &#250;nica diferencia reside en que el CDAI no incluye ning&#250;n reactante de fase aguda&#41; fueron muy similares en los diferentes subgrupos de pacientes&#46; En cuanto a la respuesta EULAR&#44; el 84&#44;1&#37; de los pacientes presentaba respuesta buena o moderada a los 6 meses &#40;el 86&#44;3&#37; de los pacientes anti-TNF na&#239;ve&#44; el 80&#44;5&#37; del grupo anti-TNF con lavado previo y el 82&#44;1&#37; del grupo anti-TNF sin lavado previo&#41;&#46; Adicionalmente&#44; la mayor&#237;a de los pacientes &#40;75&#44;5&#37;&#41; present&#243; una mejora cl&#237;nicamente significativa en el cuestionario de discapacidad HAQ-DI &#40;reducci&#243;n de 0&#44;22 o m&#225;s puntos&#41; &#40;datos no mostrados&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se incluy&#243; a pacientes tratados con tocilizumab&#44; tanto en monoterapia como combinado con FAME&#46; Las respuestas ACR20&#44; 50 y 70 no mostraron diferencias relevantes entre ambos grupos de tratamiento &#40;datos no mostrados&#41;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor a&#241;adido del estudio ACT-SURE reside en su dise&#241;o&#44; con un perfil de pacientes de AR m&#225;s pr&#243;ximo a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; incluyendo poblaciones con comorbilidades m&#225;s amplias&#44; pacientes con diferente refractariedad a tratamientos &#40;fallo a FAME y a anti-TNF&#41; y que pod&#237;an recibir tocilizumab tanto en monoterapia como en combinaci&#243;n con diferentes FAME a dosis cercanas a las m&#225;ximas utilizadas&#44; incluso combinaciones de estos&#46; Adem&#225;s&#44; se estudiaba la conveniencia o no de realizar un periodo de lavado de anti-TNF antes de iniciar tocilizumab&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este dise&#241;o tiene especial importancia a la hora de analizar los datos de seguridad&#46; Los resultados globales del ACT-SURE han confirmado el perfil de seguridad de tocilizumab observado en estudios anteriores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#8211;12</span></a>&#46; La incidencia de acontecimientos adversos en el subgrupo de pacientes incluidos en Espa&#241;a es similar al reportado en el estudio global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Los principales efectos adversos detectados fueron infecciones y alteraciones de par&#225;metros anal&#237;ticos&#46; Sin embargo&#44; se observan algunas diferencias entre ambos an&#225;lisis&#46; Es destacable que en la subpoblaci&#243;n espa&#241;ola solo hubo un caso de infecci&#243;n grave entre los 170 pacientes incluidos &#40;1&#44;1 por 100 pacientes-a&#241;o&#41;&#44; frente a una tasa de 5&#44;1 por 100 pacientes-a&#241;o en el estudio global&#46; Otro dato distinto de seguridad en el an&#225;lisis de nuestra poblaci&#243;n es el hecho de que las reacciones infusionales&#44; las infecciones y las elevaciones de transaminasas ocurrieron menos frecuentemente en los pacientes con lavado de anti-TNF que en el resto&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconocen las razones de estas discrepancias&#46; En principio&#44; no parece achacable a diferencias en el perfil de pacientes&#44; dado que la distribuci&#243;n entre los 3 subgrupos&#44; el tiempo de evoluci&#243;n de la AR o la actividad basal fueron similares en los 2 an&#225;lisis&#46; La menor frecuencia de pacientes tratados con la combinaci&#243;n de tocilizumab y 2 o m&#225;s FAME en nuestra poblaci&#243;n podr&#237;a ser un dato diferenciador&#44; aunque desconocemos si este fue un factor asociado a mayor tasa de infecciones graves en el an&#225;lisis global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; El hecho de que el n&#250;mero de pacientes en el subgrupo espa&#241;ol con lavado de anti-TNF sea solo de 36 &#40;21&#37;&#41; hace probable que se trate solo de una variaci&#243;n aleatoria&#46; Esto es importante&#44; dado que el an&#225;lisis global sugiere que no es necesario realizar un lavado del anti-TNF antes de iniciar tratamiento con tocilizumab&#44; lo que tiene importantes consecuencias pr&#225;cticas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la eficacia&#44; nuestros datos confirman el resultado general de tocilizumab&#44; con un efecto r&#225;pido y consistente tanto en pacientes na&#239;ve a anti-TNF como con respuesta inadecuada a estos f&#225;rmacos&#46; Como era de esperar&#44; la respuesta es mejor en el primer grupo de pacientes que en el segundo&#46; Esto coincide con los resultados observados previamente con tocilizumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9-12</span></a>&#46; Las peque&#241;as diferencias de eficacia de tocilizumab tras realizar lavado o no del anti-TNF est&#225;n probablemente en relaci&#243;n con el n&#250;mero limitado de pacientes&#44; junto con diferencias basales en la actividad y la duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Los pacientes en los que no se realiz&#243; un lavado previo presentaban una AR algo m&#225;s severa y de una duraci&#243;n superior que los pacientes en los que s&#237; se realiz&#243; este lavado&#46; En el an&#225;lisis global de los datos&#44; no se hab&#237;an observado diferencias de eficacia entre estos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mayor porcentaje de pacientes respondedores seg&#250;n el &#237;ndice DAS28 en comparaci&#243;n con la aplicaci&#243;n de los &#237;ndices SDAI y CDAI puede explicarse por el efecto significativo de tocilizumab sobre los reactantes de fase aguda y el peso que la velocidad de sedimentaci&#243;n globular tiene en la f&#243;rmula del DAS28&#46; Sin embargo&#44; el hecho de que las respuestas SDAI y CDAI &#40;2 &#237;ndices que se diferencian solo en que CDAI no incluye el reactante de fase aguda&#41; sean similares demuestra que la eficacia de tocilizumab no se debe principalmente a su efecto sobre reactantes&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta interesante el hecho de que la eficacia de tocilizumab en monoterapia en este an&#225;lisis sea similar a la de su uso combinado con FAME&#46; Si bien el hecho de que los pacientes no fueran aleatorizados en funci&#243;n de este par&#225;metro limita la significaci&#243;n de este dato&#44; otros resultados apoyan esta idea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; lo que convierte a tocilizumab en una buena opci&#243;n para pacientes intolerantes o con contraindicaci&#243;n a FAME&#46; Adem&#225;s&#44; un estudio reciente ha demostrado la superioridad de tocilizumab frente a adalimumab en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales limitaciones de este an&#225;lisis residen en el n&#250;mero de pacientes y en la duraci&#243;n del seguimiento de 6 meses&#46; Aunque el an&#225;lisis de periodos m&#225;s largos de tratamiento es fundamental al evaluar la seguridad de un f&#225;rmaco&#44; nuestros resultados coinciden con otros estudios de mayor duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el perfil de pacientes menos seleccionado y&#44; por lo tanto&#44; m&#225;s pr&#243;ximos a la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#44; aporta gran valor a estos datos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los resultados del presente estudio permiten confirmar el perfil de seguridad de tocilizumab en pacientes con AR y fallo a FAME o anti-TNF&#46; Tocilizumab parece ser m&#225;s efectivo en pacientes que no responden de forma satisfactoria al tratamiento con FAME convencionales que con anti-TNF&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas &#233;ticas del comit&#233; de experimentaci&#243;n humana responsable y de acuerdo con la Asociaci&#243;n M&#233;dica Mundial y la Declaraci&#243;n de Helsinki&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roche Farma ha sido el promotor del estudio ACT SURE&#46; J&#46;M&#46; &#193;lvaro-Gracia ha recibido ayudas para investigaci&#243;n u honorarios por asesor&#237;as o ponencias de Abbott&#44; Aventis&#44; Bristol Myers Squibb&#44; Janssen-Cilag&#44; MSD&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Tigenix y UCB&#59; F&#46;J&#46; Blanco ha recibido ayudas para investigaci&#243;n u honorarios de Absciex&#44; Abbott&#44; Ardea Bioscience&#44; Bioiberica&#44; Bristol Myers Squibb&#44; Celgene&#44; Celltrion&#44; Lilly&#44; Merck&#44; Novartis&#44; Novo Nordisk&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Sanofi Aventis&#44; Tigenix y UCB&#59; A&#46; Fern&#225;ndez-Nebro ha recibido ayudas para investigaci&#243;n u honorarios por ponencias de Abbott&#44; MSD&#44; Pfizer y Roche&#59; A&#46; Garc&#237;a-L&#243;pez ha recibido ayudas para investigaci&#243;n u honorarios de Abbott&#44; Amgen&#44; Bristol Myers Squibb&#44; MSD&#44; Roche y UCB&#59; F&#46;J&#46; Navarro ha recibido ayudas para investigaci&#243;n u honorarios de Abbott&#44; Celltrion&#44; Roche y UCB&#59; S&#46; Bustabad ha recibido ayudas para investigaci&#243;n y honorarios de Roche&#44; MSD&#44; UCB&#44; Abbott y Bristol Myers Squibb&#59; Y&#46; Armend&#225;riz es empleada del Departamento M&#233;dico de Roche&#44; y J&#46;A&#46; Rom&#225;n-Ivorra ha recibido ayudas para investigaci&#243;n u honorarios de Abbott&#44; Actelion&#44; Amgen&#44; Bristol Myers Squibb&#44; MSD&#44; Pfizer&#44; Roche y UCB&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:12 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "xres327304"
          "titulo" => array:5 [
            0 => "Resumen"
            1 => "Objetivos"
            2 => "Material y m&#233;todos"
            3 => "Resultados"
            4 => "Conclusiones"
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec308971"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xres327303"
          "titulo" => array:5 [
            0 => "Abstract"
            1 => "Objectives"
            2 => "Material and methods"
            3 => "Results"
            4 => "Conclusions"
          ]
        ]
        3 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec308972"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Pacientes y m&#233;todos"
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0015"
          "titulo" => "Resultados"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0020"
              "titulo" => "Caracter&#237;sticas demogr&#225;ficas y disposici&#243;n"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0025"
              "titulo" => "Seguridad"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0030"
              "titulo" => "Eficacia"
            ]
          ]
        ]
        7 => array:2 [
          "identificador" => "sec0035"
          "titulo" => "Discusi&#243;n"
        ]
        8 => array:3 [
          "identificador" => "sec0040"
          "titulo" => "Responsabilidades &#233;ticas"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Protecci&#243;n de personas y animales"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Confidencialidad de los datos"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado"
            ]
          ]
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        10 => array:2 [
          "identificador" => "xack77736"
          "titulo" => "Agradecimientos"
        ]
        11 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2013-02-06"
    "fechaAceptado" => "2013-07-03"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec308971"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Tocilizumab"
            1 => "Artritis reumatoide"
            2 => "F&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec308972"
          "palabras" => array:3 [
            0 => "Tocilizumab"
            1 => "Rheumatoid arthritis"
            2 => "Disease-modifying antirheumatic drugs"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivos</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Analizar la experiencia espa&#241;ola en un estudio internacional para evaluar tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide &#40;AR&#41; con respuesta insuficiente al tratamiento con f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad convencionales &#40;FAME&#41; o anti-TNF en condiciones cercanas a la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Material y m&#233;todos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Suban&#225;lisis de 170 pacientes con AR que participaron en Espa&#241;a en un ensayo cl&#237;nico&#44; internacional abierto de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>b&#44; que presentaban una respuesta inadecuada al tratamiento con FAME o anti-TNF&#46; Los pacientes recibieron 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de tocilizumab cada 4 semanas en combinaci&#243;n con FAME o en monoterapia durante un periodo de 20 semanas&#46; Se evaluaron la seguridad y la eficacia de tocilizumab distinguiendo entre pacientes con fallo a FAME o anti-TNF y&#44; dentro de estos&#44; entre los que hab&#237;an hecho o no periodo de lavado del anti-TNF&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los acontecimientos adversos m&#225;s frecuentes fueron infecciones &#40;25&#37;&#41; y elevaci&#243;n de colesterol total &#40;38&#37;&#41; y transaminasas &#40;15&#37;&#41;&#46; Cinco pacientes abandonaron el estudio por un acontecimiento adverso&#46; El 71&#47;50&#47;30&#37; de los pacientes cumpl&#237;a criterios de respuesta ACR 20&#47;50&#47;70 a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab&#46; Los pacientes na&#239;ve para anti-TNF presentaron una mayor respuesta ACR20&#58; el 76&#37; frente a un 64&#37; en el grupo anti-TNF con lavado previo y el 66&#37; en el grupo anti-TNF sin lavado previo&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se confirma el perfil de seguridad de tocilizumab en pacientes con AR y fallo a FAME o anti-TNF&#46; Tocilizumab es m&#225;s eficaz en pacientes que no responden de forma satisfactoria al tratamiento con FAME convencionales que con anti-TNF&#46;</p>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objectives</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To analyze the Spanish experience in an international study which evaluated tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis &#40;RA&#41; and an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs &#40;DMARDs&#41; or tumor necrosis factor inhibitors &#40;TNFis&#41; in a clinical practice setting&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Subanalysis of 170 patients with RA from Spain who participated in a phase IIIb&#44; open-label&#44; international clinical trial&#46; Patients presented inadequate response to DMARDs or TNFis&#46; They received 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg of tocilizumab every 4 weeks in combination with a DMARD or as monotherapy during 20 weeks&#46; Safety and efficacy of tocilizumab were analyzed&#46; Special emphasis was placed on differences between failure to a DMARD or to a TNFi and the need to switch to tocilizumab with or without a washout period in patients who had previously received TNFi&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The most common adverse events were infections &#40;25&#37;&#41;&#44; increased total cholesterol &#40;38&#37;&#41; and transaminases &#40;15&#37;&#41;&#46; Five patients discontinued the study due to an adverse event&#46; After six months of tocilizumab treatment&#44; 71&#47;50&#47;30&#37; of patients had ACR 20&#47;50&#47;70 responses&#44; respectively&#46; A higher proportion of TNFi-naive patients presented an ACR20 response&#58; 76&#37; compared to 64&#37; in the TNFi group with previous washout and 66&#37; in the TNFi group without previous washout&#46;</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Safety results were consistent with previous results in patients with RA and an inadequate response to DMARDs or TNFis&#46; Tocilizumab is more effective in patients who did not respond to conventional DMARDs than in patients who did not respond to TNFis&#46;</p>"
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:1 [
      0 => array:2 [
        "etiqueta" => "&#9674;"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Los nombres de los investigadores espa&#241;oles participantes en el estudio ACT SURE est&#225;n relacionados en el anexo 1&#46;</p>"
      ]
    ]
    "apendice" => array:1 [
      0 => array:1 [
        "seccion" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "apendice" => "<p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis &#193;lvarez Vega Jose</p> <p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Mar&#237;a &#193;lvaro-Gracia</p> <p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis Arboleya Rodr&#237;guez</p> <p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Joaqu&#237;n Belzunegui Otano</p> <p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Francisco Blanco Garc&#237;a</p> <p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; del Sagrario Bustabad Reyes</p> <p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Javier Calvo Catal&#225;</p> <p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cesar D&#237;az Torne</p> <p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antonio Domingo G&#243;mez Centeno</p> <p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alejandro Escudero Contreras</p> <p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis Fern&#225;ndez Dom&#237;nguez</p> <p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antonio Fern&#225;ndez Nebro</p> <p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#193;ngel Garc&#237;a Aparicio</p> <p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sergio Garc&#237;a P&#233;rez</p> <p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alicia Garc&#237;a Testal</p> <p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Garc&#237;a Tor&#243;n</p> <p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eduardo Girona Quesada</p> <p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manuel Guzm&#225;n Ubeda</p> <p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Isabel Ibero D&#237;az</p> <p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Francisco Javier Manero Ruiz</p> <p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carlos Marras Fernandez-Cid</p> <p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sara Marsal Barril</p> <p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Francisco Javier Navarro Blasco</p> <p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Francisco Javier Narv&#225;ez Garc&#237;a</p> <p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lucia Pantoja Zarza</p> <p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a Trinidad P&#233;rez Sandoval</p> <p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Javier del Pino Montes</p> <p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carmen Paula Ramos N&#250;&#241;ez</p> <p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Elena Riera Alonso</p> <p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manuel Riesco D&#237;az</p> <p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Ram&#243;n Rodr&#237;guez Cros</p> <p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Manuel Rodr&#237;guez Heredia</p> <p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carlos Rodr&#237;guez Lozano</p> <p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Andr&#233;s Rom&#225;n Ivorra</p> <p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rosa Rosello Pardo</p> <p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jose Javier Salaberri Maestrojuan</p> <p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Raimon Sanmarti Sala</p> <p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manuel Utrilla Utrilla</p> <p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tom&#225;s Ram&#243;n V&#225;zquez Rodr&#237;guez</p> <p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paloma Vela Casasempere</p>"
            "etiqueta" => "Anexo 1"
            "titulo" => "Investigadores espa&#241;oles participantes en el estudio ACT SURE"
            "identificador" => "sec0065"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "multimedia" => array:6 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 1075
            "Ancho" => 2169
            "Tamanyo" => 109061
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta ACR20&#44; ACR50&#44; ACR70 y ACR90 a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 935
            "Ancho" => 2100
            "Tamanyo" => 100506
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica &#40;DAS28 &#60; 2&#44;6&#41; o baja actividad de la enfermedad &#40;DAS28 &#8804; 3&#44;2&#41; a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab&#46;</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 1290
            "Ancho" => 2097
            "Tamanyo" => 129514
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cambio medio en el DAS28 en cada visita respecto al valor basal&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 2045
            "Ancho" => 2271
            "Tamanyo" => 189324
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de pacientes en remisi&#243;n cl&#237;nica o baja actividad de la enfermedad a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab sobre la base de los criterios SDAI &#40;A&#41; y CDAI &#40;B&#41;&#46;</p>"
        ]
      ]
      4 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0005"
        "etiqueta" => "Tabla 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AR&#58; artritis reumatoide&#59; CDAI&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Clinical Disease Activity Index</span>&#59; DAS28&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Disease Activity Score</span> basado en 28 articulaciones&#59; DE&#58; desviaci&#243;n est&#225;ndar&#59; FAME&#58; f&#225;rmacos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad&#59; NAD&#58; n&#250;mero de articulaciones dolorosas&#59; NAT&#58; n&#250;mero de articulaciones tumefactas&#59; PCR&#58; prote&#237;na C reactiva&#59; SDAI&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Simplified Disease Activity Index</span>&#59; VSG&#58; velocidad de sedimentaci&#243;n globular&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF na&#239;ve &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF con lavado previo &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF sin lavado previo &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>170&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Edad &#40;a&#241;os&#41;&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">51&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sexo &#40;mujeres&#41;&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84 &#40;88&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;86&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#40;94&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">152 &#40;89&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Duraci&#243;n de la AR &#40;a&#241;os&#41;&#44; media</span> &#177; <span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero de FAME concomitantes&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;9&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;17&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;11&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84 &#40;88&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32 &#40;88&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32 &#40;82&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">148 &#40;87&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;1&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes en tratamiento con leflunomida&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;10&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;22&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;20&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 &#40;15&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes en tratamiento con metotrexato&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63 &#40;66&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">23 &#40;63&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 &#40;53&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">107 &#40;62&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes en tratamiento con corticoides&#44; n &#40;&#37;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59 &#40;62&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;94&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30 &#40;76&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">123 &#40;72&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">PCR &#40;mg&#47;dl&#41;&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">VSG &#40;mm&#47;h&#41;&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">48&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">45&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>26&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAD&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NAT&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">DAS28&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">SDAI&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">CDAI&#44; media</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#177;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DE</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">36&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab479060.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas basales</p>"
        ]
      ]
      5 => array:7 [
        "identificador" => "tbl0010"
        "etiqueta" => "Tabla 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIATABLA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "tabla" => array:2 [
          "leyenda" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AA&#58; acontecimientos adversos&#59; AAG&#58; acontecimientos adversos graves&#59; ALT&#58; alanina aminotransferasa&#59; LSN&#58; l&#237;mite superior de normalidad&#46;</p>"
          "tablatextoimagen" => array:1 [
            0 => array:2 [
              "tabla" => array:1 [
                0 => """
                  <table border="0" frame="\n
                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF na&#239;ve &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF con lavado previo &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Anti-TNF sin lavado pevio &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>39&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>170&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AA&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">69 &#40;72&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 &#40;58&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;71&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">118 &#40;69&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AAG&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;5&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;4&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;29&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;16&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;25&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44 &#40;25&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones graves&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;0&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reacciones infusionales&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">17 &#40;17&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;15&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">26 &#40;15&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Elevaci&#243;n ALT a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LSN&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;20&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;8&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;15&#46;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;16&#46;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Elevaci&#243;n colesterol total de valores normales a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40 &#40;42&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;36&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;30&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">65 &#40;38&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recuento neutr&#243;filos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1500&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; n &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;16&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;11&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;12&#46;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;14&#46;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
                  """
              ]
              "imagenFichero" => array:1 [
                0 => "xTab479061.png"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de seguridad</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0005"
          "bibliografiaReferencia" => array:16 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0005"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Carmona"
                            1 => "V&#46; Villaverde"
                            2 => "C&#46; Hernandez-Garcia"
                            3 => "J&#46; Ballina"
                            4 => "R&#46; Gabriel"
                            5 => "A&#46; Laffon"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:1 [
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Rheumatology &#40;Oxford&#41;"
                        "fecha" => "2002"
                        "volumen" => "41"
                        "paginaInicial" => "88"
                        "paginaFinal" => "95"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0010"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a&#46; Actualizaci&#243;n de la Gu&#237;a de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica para el Manejo de la Artritis Reumatoide en Espa&#241;a &#40;diciembre 2011&#41; &#91;consultado 12 Ene 2013&#93;&#46; Disponible en&#58; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/dicGUIPCAR_2011_V7.pdf">http&#58;&#47;&#47;www&#46;ser&#46;es&#47;ArchivosDESCARGABLES&#47;dicGUIPCAR&#95;2011&#95;V7&#46;pdf</a>"
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0015"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs&#58; A systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Gaujoux-Viala"
                            1 => "J&#46;S&#46; Smolen"
                            2 => "R&#46; Landewe"
                            3 => "M&#46; Dougados"
                            4 => "T&#46;K&#46; Kvien"
                            5 => "E&#46;M&#46; Mola"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2009.127225"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "69"
                        "paginaInicial" => "1004"
                        "paginaFinal" => "1009"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20447954"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0020"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;E&#46; Lipsky"
                            1 => "D&#46;M&#46; van der Heijde"
                            2 => "E&#46;W&#46; St Clair"
                            3 => "D&#46;E&#46; Furst"
                            4 => "F&#46;C&#46; Breedveld"
                            5 => "J&#46;R&#46; Kalden"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM200011303432202"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "2000"
                        "volumen" => "343"
                        "paginaInicial" => "1594"
                        "paginaFinal" => "1602"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11096166"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0025"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New therapies for treatment of rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "J&#46;S&#46; Smolen"
                            1 => "D&#46; Aletaha"
                            2 => "M&#46; Koeller"
                            3 => "M&#46;H&#46; Weisman"
                            4 => "P&#46; Emery"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(07)60784-3"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2007"
                        "volumen" => "370"
                        "paginaInicial" => "1861"
                        "paginaFinal" => "1874"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17570481"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0030"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A trial of etanercept&#44; a recombinant tumor necrosis factor receptor&#58;Fc fusion protein&#44; in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;E&#46; Weinblatt"
                            1 => "J&#46;M&#46; Kremer"
                            2 => "A&#46;D&#46; Bankhurst"
                            3 => "K&#46;J&#46; Bulpitt"
                            4 => "R&#46;M&#46; Fleischmann"
                            5 => "R&#46;I&#46; Fox"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJM199901283400401"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med"
                        "fecha" => "1999"
                        "volumen" => "340"
                        "paginaInicial" => "253"
                        "paginaFinal" => "259"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920948"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0035"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adalimumab&#44; a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody&#44; for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate&#58; The ARMADA trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;E&#46; Weinblatt"
                            1 => "E&#46;C&#46; Keystone"
                            2 => "D&#46;E&#46; Furst"
                            3 => "L&#46;W&#46; Moreland"
                            4 => "M&#46;H&#46; Weisman"
                            5 => "C&#46;A&#46; Birbara"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.10697"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2003"
                        "volumen" => "48"
                        "paginaInicial" => "35"
                        "paginaFinal" => "45"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12528101"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0040"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Interleukin-6 as a therapeutic target in candidate inflammatory diseases"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "N&#46; Nishimoto"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/clpt.2009.313"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Clin Pharmacol Ther"
                        "fecha" => "2010"
                        "volumen" => "87"
                        "paginaInicial" => "483"
                        "paginaFinal" => "487"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20182422"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0045"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals&#58; Results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; Emery"
                            1 => "E&#46; Keystone"
                            2 => "H&#46;P&#46; Tony"
                            3 => "A&#46; Cantagrel"
                            4 => "V&#46;R&#46; van"
                            5 => "A&#46; Sanchez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/ard.2008.092932"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "67"
                        "paginaInicial" => "1516"
                        "paginaFinal" => "1523"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18625622"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0050"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs&#58; The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;C&#46; Genovese"
                            1 => "J&#46;D&#46; McKay"
                            2 => "E&#46;L&#46; Nasonov"
                            3 => "E&#46;F&#46; Mysler"
                            4 => "N&#46;A&#46; da Silva"
                            5 => "E&#46; Alecock"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.23940"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "58"
                        "paginaInicial" => "2968"
                        "paginaFinal" => "2980"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18821691"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0055"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist&#44; tocilizumab&#44; in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "R&#46;N&#46; Maini"
                            1 => "P&#46;C&#46; Taylor"
                            2 => "J&#46; Szechinski"
                            3 => "K&#46; Pavelka"
                            4 => "J&#46; Broll"
                            5 => "G&#46; Balint"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/art.22033"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Arthritis Rheum"
                        "fecha" => "2006"
                        "volumen" => "54"
                        "paginaInicial" => "2817"
                        "paginaFinal" => "2829"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16947782"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0060"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis &#40;OPTION study&#41;&#58; A double-blind&#44; placebo-controlled&#44; randomised trial"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46;S&#46; Smolen"
                            1 => "A&#46; Beaulieu"
                            2 => "A&#46; Rubbert-Roth"
                            3 => "C&#46; Ramos-Remus"
                            4 => "J&#46; Rovensky"
                            5 => "E&#46; Alecock"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(08)60453-5"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet"
                        "fecha" => "2008"
                        "volumen" => "371"
                        "paginaInicial" => "987"
                        "paginaFinal" => "997"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18358926"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0065"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs and&#47;or TNF inhibitors&#58; A large&#44; open-label study close to clinical practice"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "V&#46;P&#46; Bykerk"
                            1 => "A&#46;J&#46; Ostor"
                            2 => "J&#46; Alvaro-Gracia"
                            3 => "K&#46; Pavelka"
                            4 => "J&#46;A&#46; Ivorra"
                            5 => "W&#46; Graninger"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2011-201087"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2012"
                        "volumen" => "71"
                        "paginaInicial" => "1950"
                        "paginaFinal" => "1954"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22615456"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0070"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders&#58; 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis &#40;ACT-RAY&#41;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Dougados"
                            1 => "K&#46; Kissel"
                            2 => "T&#46; Sheeran"
                            3 => "P&#46;P&#46; Tak"
                            4 => "P&#46;G&#46; Conaghan"
                            5 => "E&#46;M&#46; Mola"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1136/annrheumdis-2011-201282"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "72"
                        "paginaInicial" => "43"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22562983"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0075"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis &#40;ADACTA&#41;&#58; a randomised&#44; double-blind&#44; controlled phase 4 trial&#46;"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "C&#46; Gabay"
                            1 => "P&#46; Emery"
                            2 => "R&#46; van Vollenhoven"
                            3 => "A&#46; Dikranian"
                            4 => "R&#46; Alten"
                            5 => "K&#46; Pavelka"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/S0140-6736(13)60250-0"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Lancet&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "381"
                        "paginaInicial" => "1541"
                        "paginaFinal" => "1550"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23515142"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0080"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Genovese MC&#44; Sebba A&#44; Rubbert-Roth A&#44; Scali JJ&#44; Altens R&#44; Kremer JM&#44; et al&#46; Long-Term Safety of Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis and a Mean Treatment Duration of 3&#46;7 Years&#46; ACR&#47;ARHP Annual Scientific Meeting 2012&#46;"
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "agradecimientos" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "identificador" => "xack77736"
        "titulo" => "Agradecimientos"
        "texto" => "<p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores del manuscrito desean agradecer la participaci&#243;n de los investigadores en el estudio ACT SURE&#44; as&#237; como el soporte proporcionado por Marta Mu&#241;oz Tudur&#237;&#44; de la Unidad de Medical Writing de TFS Develop Espa&#241;a&#46;</p>"
        "vista" => "all"
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/1699258X/0000001000000002/v2_201404030117/S1699258X13001496/v2_201404030117/es/main.assets"
  "Apartado" => array:4 [
    "identificador" => "17499"
    "tipo" => "SECCION"
    "es" => array:2 [
      "titulo" => "Originales"
      "idiomaDefecto" => true
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
  ]
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/1699258X/0000001000000002/v2_201404030117/S1699258X13001496/v2_201404030117/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004M&text.app=https://reumatologiaclinica.org/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1699258X13001496?idApp=UINPBA00004M"
]
Compartir
Información de la revista
Vol. 10. Núm. 2.
Páginas 94-100 (marzo - abril 2014)
Visitas
16733
Vol. 10. Núm. 2.
Páginas 94-100 (marzo - abril 2014)
Original
Acceso a texto completo
Tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide activa y respuesta inadecuada a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o antagonistas del factor de necrosis tumoral: subanálisis de los datos españoles de un estudio abierto cercano a la práctica clínica habitual
Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs or tumor necrosis factor inhibitors: Subanalysis of Spanish results of an open-label study close to clinical practice
Visitas
16733
José M. Álvaro-Graciaa,
Autor para correspondencia
jalvarogracia@gmail.com

Autor para correspondencia.
, Antonio Fernández-Nebrob, Alicia García-Lópezc, Manuel Guzmánd, Francisco J. Blancoe, Francisco J. Navarrof, Sagrario Bustabadg, Yolanda Armendárizh, José A. Román-Ivorrai, ACT SURE
a Servicio de Reumatología, Unidad de Terapias Biológicas, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España
b Servicio de Reumatología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Universidad de Málaga, Málaga, España
c Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
d Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
e Servicio de Reumatología, Complejo Universitario Hospitalario de A Coruña, A Coruña, España
f Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Elche, Elche, Alicante, España
g Servicio de Reumatología, Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife, España
h Departamento Médico, Roche, Madrid, España
i Servicio de Reumatología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, España
Ver más
Este artículo ha recibido
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (4)
Mostrar másMostrar menos
Tablas (2)
Tabla 1. Características clínicas y demográficas basales
Tabla 2. Resultados de seguridad
Mostrar másMostrar menos
Resumen
Objetivos

Analizar la experiencia española en un estudio internacional para evaluar tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide (AR) con respuesta insuficiente al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FAME) o anti-TNF en condiciones cercanas a la práctica clínica habitual.

Material y métodos

Subanálisis de 170 pacientes con AR que participaron en España en un ensayo clínico, internacional abierto de fase iiib, que presentaban una respuesta inadecuada al tratamiento con FAME o anti-TNF. Los pacientes recibieron 8mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas en combinación con FAME o en monoterapia durante un periodo de 20 semanas. Se evaluaron la seguridad y la eficacia de tocilizumab distinguiendo entre pacientes con fallo a FAME o anti-TNF y, dentro de estos, entre los que habían hecho o no periodo de lavado del anti-TNF.

Resultados

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron infecciones (25%) y elevación de colesterol total (38%) y transaminasas (15%). Cinco pacientes abandonaron el estudio por un acontecimiento adverso. El 71/50/30% de los pacientes cumplía criterios de respuesta ACR 20/50/70 a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab. Los pacientes naïve para anti-TNF presentaron una mayor respuesta ACR20: el 76% frente a un 64% en el grupo anti-TNF con lavado previo y el 66% en el grupo anti-TNF sin lavado previo.

Conclusiones

Se confirma el perfil de seguridad de tocilizumab en pacientes con AR y fallo a FAME o anti-TNF. Tocilizumab es más eficaz en pacientes que no responden de forma satisfactoria al tratamiento con FAME convencionales que con anti-TNF.

Palabras clave:
Tocilizumab
Artritis reumatoide
Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
Abstract
Objectives

To analyze the Spanish experience in an international study which evaluated tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (RA) and an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) or tumor necrosis factor inhibitors (TNFis) in a clinical practice setting.

Material and methods

Subanalysis of 170 patients with RA from Spain who participated in a phase IIIb, open-label, international clinical trial. Patients presented inadequate response to DMARDs or TNFis. They received 8mg/kg of tocilizumab every 4 weeks in combination with a DMARD or as monotherapy during 20 weeks. Safety and efficacy of tocilizumab were analyzed. Special emphasis was placed on differences between failure to a DMARD or to a TNFi and the need to switch to tocilizumab with or without a washout period in patients who had previously received TNFi.

Results

The most common adverse events were infections (25%), increased total cholesterol (38%) and transaminases (15%). Five patients discontinued the study due to an adverse event. After six months of tocilizumab treatment, 71/50/30% of patients had ACR 20/50/70 responses, respectively. A higher proportion of TNFi-naive patients presented an ACR20 response: 76% compared to 64% in the TNFi group with previous washout and 66% in the TNFi group without previous washout.

Conclusions

Safety results were consistent with previous results in patients with RA and an inadequate response to DMARDs or TNFis. Tocilizumab is more effective in patients who did not respond to conventional DMARDs than in patients who did not respond to TNFis.

Keywords:
Tocilizumab
Rheumatoid arthritis
Disease-modifying antirheumatic drugs
Texto completo
Introducción

La artritis reumatoide (AR) es una de las enfermedades inflamatorias crónicas más comunes en los países occidentales. La prevalencia estimada de esta afección en España se sitúa en el 0,5%1. El tratamiento farmacológico de la AR se centra en la disminución de la actividad inflamatoria y en evitar la progresión de la lesión articular y sus consecuencias. El consenso de expertos de la Sociedad Española de Reumatología sobre manejo de la AR sitúa como objetivo terapéutico la remisión completa de la enfermedad y, en el caso de pacientes con AR de larga evolución, la baja actividad de la misma2.

Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) constituyen el tratamiento de elección tan pronto como se confirme el diagnóstico de AR2. Entre los distintos FAME, el perfil de eficacia y seguridad de metotrexato justifica que sea el tratamiento inicial recomendado, salvo contraindicación2,3. Como segundo escalón terapéutico en los pacientes con respuesta insuficiente, intolerancia o toxicidad a los FAME convencionales, se recomienda el tratamiento con agentes biológicos, siendo los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) los más frecuentemente utilizados2. Sin embargo, entre el 30 y el 40% de los pacientes presentan una respuesta insatisfactoria a los anti-TNF, lo que ha conducido a la búsqueda de nuevos tratamientos para esta enfermedad4–7.

Entre las nuevas opciones terapéuticas se encuentra tocilizumab, un anticuerpo monoclonal que se une a los receptores de la interleucina 6 solubles y unidos a membranas inhibiendo la actividad proinflamatoria mediada por esta interleucina8. Diferentes ensayos clínicos han demostrado la eficacia y el buen perfil de seguridad de tocilizumab en distintas poblaciones de pacientes con AR, como es el caso de pacientes con respuesta inadecuada a FAME convencionales o a anti-TNF9–12. A pesar de los buenos resultados observados, siguen existiendo cuestiones abiertas sobre el uso de tocilizumab en la práctica clínica habitual, tales como su utilización en pacientes menos seleccionados que los incluidos en los ensayos clínicos o la necesidad de realizar un periodo de lavado previo de los anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con este anticuerpo.

El propósito del presente estudio internacional fue evaluar la seguridad y la eficacia de tocilizumab en un perfil de pacientes con AR más próximos a la práctica clínica habitual, incluyendo más comorbilidades, tratamientos con combinación de FAME o ausencia de periodo de lavado de anti-TNF13. La alta participación española en el mismo nos indujo a realizar este subanálisis con la idea de analizar de forma específica el comportamiento de la muestra de pacientes españoles.

Pacientes y métodos

El ensayo clínico, abierto, fase iiib ACT-SURE; incluyó a pacientes de 25 países diferentes13. En el presente trabajo se describen los resultados obtenidos en el grupo de pacientes incluidos en España. El estudio fue realizado en 28 centros españoles. El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de referencia. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado antes de la realización de cualquiera de los procedimientos específicos del estudio.

Se incluyó a pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, con actividad de la AR moderada o alta (Disease Activity Score [DAS] 28>3,2) de 6 o más meses de duración, que habían sido tratados con FAME convencionales o anti-TNF o ambos tipos de agentes a dosis estables durante un periodo superior a 8 semanas. Los pacientes que estuviesen recibiendo glucocorticoides debían haber recibido dosis estables ≤ 10mg/de prednisona o equivalente. Se excluyó del estudio a aquellos pacientes que habían sido tratados previamente con abatacept, rituximab o anakinra. Tras su inclusión en el estudio, los pacientes recibieron 8mg/kg de tocilizumab mediante infusión por vía intravenosa cada 4 semanas durante un periodo de 20 semanas (6 infusiones en total). Los pacientes podían recibir tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAME, a criterio del investigador.

La seguridad se evaluó en la población de pacientes que había recibido como mínimo una dosis de tocilizumab y que dispusiera como mínimo de una evaluación posbasal de seguridad. Con el propósito de evaluar la necesidad de realizar un periodo de lavado de los anti-TNF antes de iniciar el tratamiento con este anticuerpo, se planificó un análisis de subgrupos una vez cerrada la base de datos. Se consideraron 3 grupos de pacientes: pacientes que no habían recibido tratamiento previo con anti-TNF (anti-TNF naïve), pacientes en los que se había interrumpido el tratamiento con anti-TNF como mínimo 2 meses antes de la primera infusión de tocilizumab (anti-TNF con lavado previo) y un tercer grupo formado por pacientes que estaban en tratamiento con anti-TNF y en los que se inició el tratamiento con tocilizumab sin realizar un lavado previo (anti-TNF sin lavado previo).

Se midieron los parámetros de eficacia que forman parte de la respuesta del American College of Rheumatology (ACR) y DAS28 en cada una de las visitas del estudio y a las 4 semanas de la última infusión de tocilizumab. La eficacia del tratamiento con tocilizumab se evaluó como el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios de respuesta ACR20/50/70 y el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios de remisión y baja actividad de la enfermedad basados en el DAS28 (DAS28 < 2,6 y DAS28 ≤ 3,2, respectivamente) a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab. Los distintos parámetros evaluados permitieron el cálculo posterior de los índices compuestos Simplified Disease Activity Index (SDAI) y Clinical Disease Activity Index (CDAI). Adicionalmente, se estimó el porcentaje de pacientes que cumplían con los criterios de respuesta buena o moderada de la European League Against Rheumatism (EULAR) a los 6 meses de la primera infusión de tocilizumab. La discapacidad asociada a la enfermedad se evaluó mediante el cuestionario Health Assessment QuestionnaireDisability Index (HAQ-DI). La seguridad del tratamiento con tocilizumab se evaluó mediante la monitorización de los acontecimientos adversos y el análisis de parámetros hematológicos y bioquímicos en cada una de las visitas del estudio. Se consideraron como reacciones infusionales los acontecimientos adversos ocurridos durante las 24 h siguientes a la infusión de tocilizumab. La intensidad de los acontecimientos adversos y su relación con la medicación de estudio fue evaluada por los investigadores.

La eficacia del tratamiento con tocilizumab se evaluó en la población por intención de tratar, que estuvo constituida por aquellos pacientes que habían recibido una dosis o más de tocilizumab. Los pacientes que discontinuaron de forma prematura el estudio se consideraron como no respondedores en el análisis de la eficacia en base a los criterios ACR. El análisis de las otras variables de eficacia se realizó sobre el número de pacientes con datos disponibles en cada una de las visitas. Se realizaron estadísticas descriptivas para todas las variables obtenidas: media ± desviación estándar (DE) para las variables continuas y frecuencias para las variables categóricas.

ResultadosCaracterísticas demográficas y disposición

Del total de 1.681 pacientes incluidos en el estudio internacional ACT-SURE, 170 pacientes pertenecían a los centros españoles participantes. La distribución de pacientes entre los 3 grupos fue similar a la del estudio global: 95 anti-TNF naïve, 36 anti-TNF con lavado previo y 39 anti-TNF sin lavado previo. Las características clínicas y demográficas basales para el total de pacientes y en los diferentes grupos considerados en función del tratamiento previo con anti-TNF se presentan en la tabla 1. La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio recibió tocilizumab junto a otro FAME; únicamente 19 (11,2%) pacientes recibieron tocilizumab en monoterapia, cifra parecida a la del estudio global (14%). El 1,8% de los pacientes recibió tocilizumab en combinación con 2 FAME, cifra sensiblemente inferior a la del estudio global (19%). El metotrexato era el FAME más utilizado (62,9%), a una dosis media±DE de 15,9 (5,0) mg/semana. El 15,3% de los pacientes recibió leflunomida a una dosis media de 19,6±2,0mg/día. Un 72,4% recibía corticoides concomitantes. Los pacientes tenían una alta actividad basal (DAS28 6,1) y un tiempo de evolución de la AR cercano a 10 años, datos similares a los del estudio global.

Tabla 1.

Características clínicas y demográficas basales

  Anti-TNF naïve (N=95)  Anti-TNF con lavado previo (N=36)  Anti-TNF sin lavado previo (N=39)  Total (N=170) 
Edad (años), media±DE  54,2±12,2  52,1±12,2  51,9±10,8  53,2±11,9 
Sexo (mujeres), n (%)  84 (88,4)  31 (86,1)  37 (94,9)  152 (89,4) 
Duración de la AR (años), media ± DE  8,8±8,2  9,9±5,9  11,6±7,8  9,7±7,7 
Número de FAME concomitantes, n (%)
9 (9,5)  3 (8,3)  7 (17,9)  19 (11,2) 
84 (88,4)  32 (88,9)  32 (82,1)  148 (87,1) 
2 (2,1)  1 (2,8)  –  3 (1,8) 
Pacientes en tratamiento con leflunomida, n (%)  10 (10,5)  8 (22,2)  8 (20,5)  26 (15,3) 
Pacientes en tratamiento con metotrexato, n (%)  63 (66,3)  23 (63,9)  21 (53,8)  107 (62,9) 
Pacientes en tratamiento con corticoides, n (%)  59 (62,1)  34 (94,4)  30 (76,9)  123 (72,4) 
PCR (mg/dl), media±DE  1,3±1,9  2,2±2,6  2,2±3,1  1,7±2,4 
VSG (mm/h), media±DE  42,1±24,4  48,6±30,2  49,3±27,8  45,1±26,6 
NAD, media±DE  19,5±13,7  19,2±16,2  22,2±14,7  20,1±14,5 
NAT, media±DE  11,0±9,4  11,0±8,5  14,1±11,3  11,7±9,7 
DAS28, media±DE  6,0±1,2  6,1±1,1  6,3±1,1  6,1±1,1 
SDAI, media±DE  33,9±15,0)  36,3±15,7  38,6±14,7  35,5±15,1 
CDAI, media±DE  32,6±14,2  34,1±15,1  36,4±14,4  33,8±14,4 

AR: artritis reumatoide; CDAI: Clinical Disease Activity Index; DAS28: Disease Activity Score basado en 28 articulaciones; DE: desviación estándar; FAME: fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; NAD: número de articulaciones dolorosas; NAT: número de articulaciones tumefactas; PCR: proteína C reactiva; SDAI: Simplified Disease Activity Index; VSG: velocidad de sedimentación globular.

El 88,8% (n=151) de los pacientes completaron los 6 meses del estudio, de forma similar a los del estudio global. Los motivos de discontinuación del estudio fueron retirada del consentimiento informado en 5 pacientes, acontecimiento adverso en 5 pacientes, respuesta inadecuada al tratamiento en 3 pacientes, decisión del investigador en 2 pacientes, violación de algún criterio de selección en 2 pacientes y pérdida de seguimiento en 2 pacientes.

Seguridad

Los principales resultados de seguridad del estudio se presentan en la tabla 2. En total, se registraron acontecimientos adversos en 118 pacientes. Los que habían sido tratados previamente con anti-TNF, y en los se había realizado un lavado previo, presentaron una aparente menor incidencia numérica de acontecimientos adversos, a diferencia del estudio global, en el que no se detectaron diferencias de seguridad en función de hacer o no lavado de anti-TNF. Las infecciones fueron uno de los acontecimientos adversos más frecuentes; el 25,9% de los pacientes presentó como mínimo una infección durante el estudio. Un único paciente presentó una infección del tracto respiratorio superior que fue considerada como un acontecimiento adverso grave (1,1 por 100 pacientes-año), frente a un 5,1 por 100 pacientes-año en el estudio global. Un 15,3% de los pacientes presentó reacciones infusionales, entendiendo por tales cualquier acontecimiento adverso ocurrido durante o en las 24 h siguientes a la infusión; esta cifra fue numéricamente más baja en el grupo de pacientes con lavado previo de anti-TNF (8,3%). No se registró ningún caso de muerte durante el estudio. Los acontecimientos adversos no infecciosos que originaron retirada del estudio fueron: fractura de húmero, queratitis ulcerativa, cáncer de laringe y fallo respiratorio.

Tabla 2.

Resultados de seguridad

Pacientes  Anti-TNF naïve (N=95)  Anti-TNF con lavado previo (N=36)  Anti-TNF sin lavado pevio (N=39)  Total (N=170) 
AA, n (%)  69 (72,6)  21 (58,3)  28 (71,8)  118 (69,4) 
AAG, n (%)  5 (5,3)  2 (5,6)  1 (2,6)  8 (4,7) 
Infecciones, n (%)  28 (29,5)  6 (16,7)  10 (25,6)  44 (25,9) 
Infecciones graves, n (%)  1 (1,1)  0 (0,0)  0 (0,0)  1 (0,6) 
Reacciones infusionales, n (%)  17 (17,9)  3 (8,3)  6 (15,4)  26 (15,3) 
Elevación ALT a>1,5×LSN, n (%)  19 (20,0)  3 (8,3)  6 (15.3)  28 (16.4) 
Elevación colesterol total de valores normales a>200mg/dl, n (%)  40 (42,1)  13 (36,1)  12 (30,8)  65 (38,2) 
Recuento neutrófilos<1500/mm3, n (%)  16 (16,8)  4 (11,1)  5 (12.8)  25 (14.7) 

AA: acontecimientos adversos; AAG: acontecimientos adversos graves; ALT: alanina aminotransferasa; LSN: límite superior de normalidad.

El 14,7% de los pacientes desarrolló neutropenia durante el tratamiento con tocilizumab; en ningún caso el recuento de neutrófilos fue inferior a 500/mm3. El 16,4% de los pacientes presentó elevación de los niveles de alanina aminostransferasa (ALT), siendo esta elevación algo más frecuente en la población naïve anti-TNF; solo el 1,7% de los pacientes presentó elevación de ALT entre 3 y 5 veces el límite superior de normalidad, no detectándose ningún caso de elevaciones superiores a esta cifra. En un 38,2% de pacientes se observaron elevaciones del colesterol total.

Eficacia

Los datos de eficacia estuvieron en línea con los del estudio global. El 71,8% (n=122), el 50% (n=85) y el 30% (n=51) de los pacientes cumplían los criterios de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab, respectivamente (fig. 1). Es destacable el alto porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta ACR20 después de recibir la primera infusión de tocilizumab (44,7%). Este porcentaje se incrementó progresivamente hasta la semana 16, manteniéndose más o menos constante hasta la visita de los 6 meses (datos no mostrados). La respuesta ACR20 a los 6 meses en el grupo naïve para anti-TNF fue superior a la de los otros dos grupos (76,8% vs. 63,9% en el grupo anti-TNF con lavado previo y 66,7% en el grupo anti-TNF sin lavado previo), de acuerdo con lo observado en otros estudios con tocilizumab9,12.

Figura 1.

Porcentaje de pacientes que alcanzan respuesta ACR20, ACR50, ACR70 y ACR90 a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab.

(0.1MB).

El 48 y el 64,9% de los pacientes presentaban remisión clínica y baja actividad de la enfermedad, respectivamente, según el índice DAS28 a los 6 meses de tratamiento (fig. 2). Estas respuestas también fueron mayores en los pacientes naïve para el anti-TNF (76,5% vs. 55,2% en el grupo anti-TNF con lavado previo y 44,1% en el grupo anti-TNF sin lavado previo).

Figura 2.

Porcentaje de pacientes en remisión clínica (DAS28 < 2,6) o baja actividad de la enfermedad (DAS28 ≤ 3,2) a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab.

(0.1MB).

La actividad DAS28 disminuyó progresivamente a lo largo del tratamiento con tocilizumab (fig. 3). El valor medio del DAS28 a los 6 meses de tratamiento era 2,7±1,3, lo que supone una mejoría media de 3,4±1,5 puntos en el conjunto de pacientes.

Figura 3.

Cambio medio en el DAS28 en cada visita respecto al valor basal.

(0.12MB).

En la figura 4 se representa el porcentaje de pacientes en remisión clínica o baja actividad de la enfermedad a los 6 meses de tratamiento, según los criterios SDAI y CDAI. Como puede observarse, las respuestas a estos 2 índices (cuya única diferencia reside en que el CDAI no incluye ningún reactante de fase aguda) fueron muy similares en los diferentes subgrupos de pacientes. En cuanto a la respuesta EULAR, el 84,1% de los pacientes presentaba respuesta buena o moderada a los 6 meses (el 86,3% de los pacientes anti-TNF naïve, el 80,5% del grupo anti-TNF con lavado previo y el 82,1% del grupo anti-TNF sin lavado previo). Adicionalmente, la mayoría de los pacientes (75,5%) presentó una mejora clínicamente significativa en el cuestionario de discapacidad HAQ-DI (reducción de 0,22 o más puntos) (datos no mostrados).

Figura 4.

Porcentaje de pacientes en remisión clínica o baja actividad de la enfermedad a los 6 meses del inicio del tratamiento con tocilizumab sobre la base de los criterios SDAI (A) y CDAI (B).

(0.18MB).

En este estudio se incluyó a pacientes tratados con tocilizumab, tanto en monoterapia como combinado con FAME. Las respuestas ACR20, 50 y 70 no mostraron diferencias relevantes entre ambos grupos de tratamiento (datos no mostrados)

Discusión

El valor añadido del estudio ACT-SURE reside en su diseño, con un perfil de pacientes de AR más próximo a la práctica clínica habitual, incluyendo poblaciones con comorbilidades más amplias, pacientes con diferente refractariedad a tratamientos (fallo a FAME y a anti-TNF) y que podían recibir tocilizumab tanto en monoterapia como en combinación con diferentes FAME a dosis cercanas a las máximas utilizadas, incluso combinaciones de estos. Además, se estudiaba la conveniencia o no de realizar un periodo de lavado de anti-TNF antes de iniciar tocilizumab.

Este diseño tiene especial importancia a la hora de analizar los datos de seguridad. Los resultados globales del ACT-SURE han confirmado el perfil de seguridad de tocilizumab observado en estudios anteriores9–12. La incidencia de acontecimientos adversos en el subgrupo de pacientes incluidos en España es similar al reportado en el estudio global13. Los principales efectos adversos detectados fueron infecciones y alteraciones de parámetros analíticos. Sin embargo, se observan algunas diferencias entre ambos análisis. Es destacable que en la subpoblación española solo hubo un caso de infección grave entre los 170 pacientes incluidos (1,1 por 100 pacientes-año), frente a una tasa de 5,1 por 100 pacientes-año en el estudio global. Otro dato distinto de seguridad en el análisis de nuestra población es el hecho de que las reacciones infusionales, las infecciones y las elevaciones de transaminasas ocurrieron menos frecuentemente en los pacientes con lavado de anti-TNF que en el resto.

Se desconocen las razones de estas discrepancias. En principio, no parece achacable a diferencias en el perfil de pacientes, dado que la distribución entre los 3 subgrupos, el tiempo de evolución de la AR o la actividad basal fueron similares en los 2 análisis. La menor frecuencia de pacientes tratados con la combinación de tocilizumab y 2 o más FAME en nuestra población podría ser un dato diferenciador, aunque desconocemos si este fue un factor asociado a mayor tasa de infecciones graves en el análisis global13. El hecho de que el número de pacientes en el subgrupo español con lavado de anti-TNF sea solo de 36 (21%) hace probable que se trate solo de una variación aleatoria. Esto es importante, dado que el análisis global sugiere que no es necesario realizar un lavado del anti-TNF antes de iniciar tratamiento con tocilizumab, lo que tiene importantes consecuencias prácticas.

En cuanto a la eficacia, nuestros datos confirman el resultado general de tocilizumab, con un efecto rápido y consistente tanto en pacientes naïve a anti-TNF como con respuesta inadecuada a estos fármacos. Como era de esperar, la respuesta es mejor en el primer grupo de pacientes que en el segundo. Esto coincide con los resultados observados previamente con tocilizumab9-12. Las pequeñas diferencias de eficacia de tocilizumab tras realizar lavado o no del anti-TNF están probablemente en relación con el número limitado de pacientes, junto con diferencias basales en la actividad y la duración de la enfermedad. Los pacientes en los que no se realizó un lavado previo presentaban una AR algo más severa y de una duración superior que los pacientes en los que sí se realizó este lavado. En el análisis global de los datos, no se habían observado diferencias de eficacia entre estos grupos13.

El mayor porcentaje de pacientes respondedores según el índice DAS28 en comparación con la aplicación de los índices SDAI y CDAI puede explicarse por el efecto significativo de tocilizumab sobre los reactantes de fase aguda y el peso que la velocidad de sedimentación globular tiene en la fórmula del DAS28. Sin embargo, el hecho de que las respuestas SDAI y CDAI (2 índices que se diferencian solo en que CDAI no incluye el reactante de fase aguda) sean similares demuestra que la eficacia de tocilizumab no se debe principalmente a su efecto sobre reactantes.

Resulta interesante el hecho de que la eficacia de tocilizumab en monoterapia en este análisis sea similar a la de su uso combinado con FAME. Si bien el hecho de que los pacientes no fueran aleatorizados en función de este parámetro limita la significación de este dato, otros resultados apoyan esta idea14, lo que convierte a tocilizumab en una buena opción para pacientes intolerantes o con contraindicación a FAME. Además, un estudio reciente ha demostrado la superioridad de tocilizumab frente a adalimumab en monoterapia15.

Las principales limitaciones de este análisis residen en el número de pacientes y en la duración del seguimiento de 6 meses. Aunque el análisis de periodos más largos de tratamiento es fundamental al evaluar la seguridad de un fármaco, nuestros resultados coinciden con otros estudios de mayor duración16. Por el contrario, el perfil de pacientes menos seleccionado y, por lo tanto, más próximos a la práctica clínica real, aporta gran valor a estos datos.

En conclusión, los resultados del presente estudio permiten confirmar el perfil de seguridad de tocilizumab en pacientes con AR y fallo a FAME o anti-TNF. Tocilizumab parece ser más efectivo en pacientes que no responden de forma satisfactoria al tratamiento con FAME convencionales que con anti-TNF.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses

Roche Farma ha sido el promotor del estudio ACT SURE. J.M. Álvaro-Gracia ha recibido ayudas para investigación u honorarios por asesorías o ponencias de Abbott, Aventis, Bristol Myers Squibb, Janssen-Cilag, MSD, Pfizer, Roche, Tigenix y UCB; F.J. Blanco ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Absciex, Abbott, Ardea Bioscience, Bioiberica, Bristol Myers Squibb, Celgene, Celltrion, Lilly, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche, Sanofi Aventis, Tigenix y UCB; A. Fernández-Nebro ha recibido ayudas para investigación u honorarios por ponencias de Abbott, MSD, Pfizer y Roche; A. García-López ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Abbott, Amgen, Bristol Myers Squibb, MSD, Roche y UCB; F.J. Navarro ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Abbott, Celltrion, Roche y UCB; S. Bustabad ha recibido ayudas para investigación y honorarios de Roche, MSD, UCB, Abbott y Bristol Myers Squibb; Y. Armendáriz es empleada del Departamento Médico de Roche, y J.A. Román-Ivorra ha recibido ayudas para investigación u honorarios de Abbott, Actelion, Amgen, Bristol Myers Squibb, MSD, Pfizer, Roche y UCB.

Agradecimientos

Los autores del manuscrito desean agradecer la participación de los investigadores en el estudio ACT SURE, así como el soporte proporcionado por Marta Muñoz Tudurí, de la Unidad de Medical Writing de TFS Develop España.

Anexo 1
Investigadores españoles participantes en el estudio ACT SURE

Luis Álvarez Vega Jose

Jose María Álvaro-Gracia

Luis Arboleya Rodríguez

Joaquín Belzunegui Otano

Francisco Blanco García

M. del Sagrario Bustabad Reyes

Javier Calvo Catalá

Cesar Díaz Torne

Antonio Domingo Gómez Centeno

Alejandro Escudero Contreras

Luis Fernández Domínguez

Antonio Fernández Nebro

Ángel García Aparicio

Sergio García Pérez

Alicia García Testal

Jose García Torón

Eduardo Girona Quesada

Manuel Guzmán Ubeda

Isabel Ibero Díaz

Francisco Javier Manero Ruiz

Carlos Marras Fernandez-Cid

Sara Marsal Barril

Francisco Javier Navarro Blasco

Francisco Javier Narváez García

Lucia Pantoja Zarza

María Trinidad Pérez Sandoval

Javier del Pino Montes

Carmen Paula Ramos Núñez

Elena Riera Alonso

Manuel Riesco Díaz

Jose Ramón Rodríguez Cros

Jose Manuel Rodríguez Heredia

Carlos Rodríguez Lozano

José Andrés Román Ivorra

Rosa Rosello Pardo

Jose Javier Salaberri Maestrojuan

Raimon Sanmarti Sala

Manuel Utrilla Utrilla

Tomás Ramón Vázquez Rodríguez

Paloma Vela Casasempere

Bibliografía
[1]
L. Carmona, V. Villaverde, C. Hernandez-Garcia, J. Ballina, R. Gabriel, A. Laffon.
The prevalence of rheumatoid arthritis in the general population of Spain.
Rheumatology (Oxford), 41 (2002), pp. 88-95
[2]
Sociedad Española de Reumatología. Actualización de la Guía de Práctica Clínica para el Manejo de la Artritis Reumatoide en España (diciembre 2011) [consultado 12 Ene 2013]. Disponible en: http://www.ser.es/ArchivosDESCARGABLES/dicGUIPCAR_2011_V7.pdf
[3]
C. Gaujoux-Viala, J.S. Smolen, R. Landewe, M. Dougados, T.K. Kvien, E.M. Mola, et al.
Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: A systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis.
Ann Rheum Dis, 69 (2010), pp. 1004-1009
[4]
P.E. Lipsky, D.M. van der Heijde, E.W. St Clair, D.E. Furst, F.C. Breedveld, J.R. Kalden, et al.
Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group.
N Engl J Med, 343 (2000), pp. 1594-1602
[5]
J.S. Smolen, D. Aletaha, M. Koeller, M.H. Weisman, P. Emery.
New therapies for treatment of rheumatoid arthritis.
Lancet, 370 (2007), pp. 1861-1874
[6]
M.E. Weinblatt, J.M. Kremer, A.D. Bankhurst, K.J. Bulpitt, R.M. Fleischmann, R.I. Fox, et al.
A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate.
N Engl J Med, 340 (1999), pp. 253-259
[7]
M.E. Weinblatt, E.C. Keystone, D.E. Furst, L.W. Moreland, M.H. Weisman, C.A. Birbara, et al.
Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial.
Arthritis Rheum, 48 (2003), pp. 35-45
[8]
N. Nishimoto.
Interleukin-6 as a therapeutic target in candidate inflammatory diseases.
Clin Pharmacol Ther, 87 (2010), pp. 483-487
[9]
P. Emery, E. Keystone, H.P. Tony, A. Cantagrel, V.R. van, A. Sanchez, et al.
IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: Results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial.
Ann Rheum Dis, 67 (2008), pp. 1516-1523
[10]
M.C. Genovese, J.D. McKay, E.L. Nasonov, E.F. Mysler, N.A. da Silva, E. Alecock, et al.
Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study.
Arthritis Rheum, 58 (2008), pp. 2968-2980
[11]
R.N. Maini, P.C. Taylor, J. Szechinski, K. Pavelka, J. Broll, G. Balint, et al.
Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate.
Arthritis Rheum, 54 (2006), pp. 2817-2829
[12]
J.S. Smolen, A. Beaulieu, A. Rubbert-Roth, C. Ramos-Remus, J. Rovensky, E. Alecock, et al.
Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): A double-blind, placebo-controlled, randomised trial.
[13]
V.P. Bykerk, A.J. Ostor, J. Alvaro-Gracia, K. Pavelka, J.A. Ivorra, W. Graninger, et al.
Tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to DMARDs and/or TNF inhibitors: A large, open-label study close to clinical practice.
Ann Rheum Dis, 71 (2012), pp. 1950-1954
[14]
M. Dougados, K. Kissel, T. Sheeran, P.P. Tak, P.G. Conaghan, E.M. Mola, et al.
Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in methotrexate inadequate responders: 24-week symptomatic and structural results of a 2-year randomised controlled strategy trial in rheumatoid arthritis (ACT-RAY).
Ann Rheum Dis, 72 (2013), pp. 43-50
[15]
C. Gabay, P. Emery, R. van Vollenhoven, A. Dikranian, R. Alten, K. Pavelka, et al.
Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial..
Lancet., 381 (2013), pp. 1541-1550
[16]
Genovese MC, Sebba A, Rubbert-Roth A, Scali JJ, Altens R, Kremer JM, et al. Long-Term Safety of Tocilizumab in Patients with Rheumatoid Arthritis and a Mean Treatment Duration of 3.7 Years. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting 2012.

Los nombres de los investigadores españoles participantes en el estudio ACT SURE están relacionados en el anexo 1.

Copyright © 2013. Elsevier España, S.L.. Todos los derechos reservados
Descargar PDF
Idiomas
Reumatología Clínica
Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?