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dependiendo del microambiente en el que se encuentren&#44; pueden diferenciarse a c&#233;lulas adultas de distintos linajes mesenquimales &#40;condrocito&#44; osteoblasto&#44; adipocito&#44; miocito y tenocito&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esta doble condici&#243;n &#40;autorrenovaci&#243;n y diferenciaci&#243;n&#41; las hace extraordinariamente atractivas para estrategias regenerativas de tejidos mesenquimales&#44; como cart&#237;lago o hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En modelos animales de artrosis las MSCs han demostrado&#44; de manera reproducible&#44; una marcada capacidad para reparar el da&#241;o condral&#44; detener la progresi&#243;n y mejorar la sintomatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las experiencias cl&#237;nicas con MSCs no han sido capaces de reproducir estas bondades&#44; ofreciendo un panorama de resultados contrapuestos y poco consistentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Parte de esta discrepancia puede explicarse por la notable confusi&#243;n terminol&#243;gica que rodea al tratamiento con <span class="elsevierStyleItalic">c&#233;lulas madre</span>&#46; Lejos de ser una &#250;nica terapia&#44; comprende varios tratamientos celulares muy distintos entre s&#237;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Los m&#225;s utilizados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica se caracterizan por una m&#237;nima manipulaci&#243;n tisular&#44; marcada heterogeneidad celular&#44; gran riqueza de factores de crecimiento y&#44; sobre todo&#44; una proporci&#243;n marginal de MSCs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; En estos tratamientos&#44; resulta altamente complicado discriminar el papel terap&#233;utico de las MSCs debido a la gran cantidad de agentes terap&#233;uticos &#40;potencialmente&#41; implicados&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con el objetivo de determinar la eficacia y la seguridad de las MSCs en la artrosis&#44; hemos realizado una revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura &#40;RSL&#41; que eval&#250;a el tratamiento de rodillas artr&#243;sicas con implantes intra-articulares de MSCs expandidas&#44; sin el concurso de andamiajes ni co-tratamientos quir&#250;rgicos&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Estrategia de b&#250;squeda</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda sensible en Medline&#44; Cochrane Library y Embase &#40;hasta febrero de 2018&#41; dise&#241;ada por un documentalista experto &#40;MA&#41;&#44; utilizando t&#233;rminos Mesh y texto libre en ingl&#233;s y espa&#241;ol &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Al objeto de identificar publicaciones relevantes que pudieran haber pasado inadvertidas&#44; la b&#250;squeda electr&#243;nica se complement&#243; con una b&#250;squeda manual en las referencias de los estudios seleccionados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Selecci&#243;n de estudios</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de estudios fue realizada conjuntamente por 2 revisores &#40;PA&#41; y &#40;JM&#41; en 2 fases&#58; 1&#41; selecci&#243;n por t&#237;tulos y res&#250;menes&#59; 2&#41; recopilaci&#243;n del texto completo de las referencias seleccionadas&#46; Dichas referencias fueron analizadas atendiendo a criterios de inclusi&#243;n previamente establecidos&#58; pacientes adultos &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#41;&#44; con artrosis de rodilla moderada-severa &#40;grado II-IV Kellgren-Lawrence&#41;&#44; tratados con al menos una inyecci&#243;n intra-articular de MSCs &#40;seg&#250;n criterios fenot&#237;picos de la ISCT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y seguidos durante un m&#237;nimo de 6 meses&#46; Se consideraron para inclusi&#243;n exclusivamente estudios de nivel I&#58; metaan&#225;lisis&#44; revisiones sistem&#225;ticas de estudios prospectivos&#44; ensayos cl&#237;nicos aleatorizados con grupo control &#40;ensayos controlados aleatorizados &#91;ECA&#93;&#41; y sin grupo control &#40;ensayos cl&#237;nicos cuasi-experimentales &#91;ECC&#93;&#41;&#46; Se excluyeron&#58; estudios observacionales e intervenciones intra-articulares con poblaciones celulares que no cumplieran criterios ISCT&#46; Igualmente&#44; fueron excluidos aquellos ensayos en los que el tratamiento fuese administrado junto a co-intervenciones con andamiajes o procedimientos quir&#250;rgicos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recogida de datos y evaluaci&#243;n de calidad</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recogida de datos de las publicaciones seleccionadas fue llevada a cabo por uno de los revisores &#40;PA&#41; mediante el uso de plantillas espec&#237;ficas predise&#241;adas&#46; En caso de duda para inclusi&#243;n de un estudio&#44; se realiz&#243; una segunda lectura cr&#237;tica por el segundo revisor &#40;JM&#41;&#46; La inclusi&#243;n final se determin&#243; por consenso&#46; Los datos finales recogidos en las plantillas se utilizaron para la elaboraci&#243;n de la tabla final de s&#237;ntesis de la evidencia&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La calidad de la evidencia se asign&#243; seg&#250;n la escala del Scottish Intercollegiate Guidelines Network &#40;SIGN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El m&#233;todo SIGN pone particular &#233;nfasis en el an&#225;lisis cuantitativo que aportan las RSL y otorga adem&#225;s importancia a la reducci&#243;n del error sistem&#225;tico o sesgo&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Descripci&#243;n de los estudios</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La b&#250;squeda electr&#243;nica identific&#243; 252 referencias &#40;se descartaron 18 duplicados&#41;&#46; Tras la lectura del t&#237;tulo y del resumen se excluyeron 222 estudios&#46; Doce art&#237;culos relevantes fueron seleccionados para lectura cr&#237;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Nueve cumplieron los criterios de inclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;19</span></a> y 3 fueron excluidos &#40;2 realizados con implantes celulares que no cumpl&#237;an criterios ISCT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a> y un estudio observacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#41;&#46; El cuerpo de la evidencia lo constituyeron 9 ensayos cl&#237;nicos en los que se trataron con MSCs a 169 pacientes &#40;61&#44;8&#37; mujeres y 38&#44;1&#37; varones&#41;&#46; Todos los ensayos cl&#237;nicos fueron <span class="elsevierStyleItalic">prueba de concepto</span> &#40;Fase I-II&#41;&#44; 3 ECA controlados con &#225;cido hialur&#243;nico &#40;AH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;19</span></a> y 6 ECC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;15&#8211;18</span></a>&#46; Ning&#250;n ensayo cl&#237;nico de eficacia &#40;Fase III&#41; cumpli&#243; los criterios de inclusi&#243;n&#46; Ciento quince pacientes fueron tratados con MSCs obtenidas de m&#233;dula &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12&#44;14&#44;15&#44;17&#44;19</span></a> y 54 con MSCs procedentes de tejido adiposo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16&#44;18</span></a>&#46; Dos estudios emplearon m&#225;s de una dosis de MSCs<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;18</span></a> y 2 utilizaron implantes de MSCs alog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;19</span></a>&#46; Los tiempos de seguimiento oscilaron entre los 6 y 24 meses&#46; La calidad de la evidencia asignada fue la m&#225;s baja de las contempladas en la escala SIGN para ensayos cl&#237;nicos &#40;SIGN 1&#8722;&#41;&#44; debido al escaso tama&#241;o muestral de los estudios y a que la mayor&#237;a de los ensayos no tuvieron grupo control &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados de eficacia</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del tratamiento intraarticular con MSCs fue evaluada cl&#237;nica y estructuralmente&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Eficacia cl&#237;nica</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos estudios controlados reportaron mejor&#237;a significativa respecto al &#225;cido hialur&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span></a>&#46; Lamo-Espinosa et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> encontraron una mejor&#237;a analg&#233;sica &#40;VAS&#41; con todas las dosis empleadas&#46; Esta mejor&#237;a fue progresiva desde el tercer mes hasta alcanzar su m&#225;ximo al a&#241;o&#46; La mejor&#237;a del WOMAC solo se observ&#243; en los pacientes tratados con dosis altas y fue m&#225;s tard&#237;a &#40;un a&#241;o&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; En el otro ECA&#44; la magnitud de la mejor&#237;a analg&#233;sica y funcional fue mayor que la del AH desde los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m y&#44; tambi&#233;n&#44; alcanz&#243; su m&#225;ximo al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El tercer ECA incluido se ajust&#243; a la misma curva temporal con respuesta m&#225;xima al a&#241;o&#44; pero sin diferencias significativas respecto al AH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los ECC reportaron mejor&#237;a cl&#237;nica respecto a su situaci&#243;n basal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; En algunos estudios el beneficio analg&#233;sico &#40;VAS y WOMAC dolor&#41; se observ&#243; a partir de los 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#8211;17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mejora del resto de las medidas funcionales &#40;no solo las analg&#233;sicas&#41; no ocurri&#243; hasta los 6 meses&#46; Al igual que en los ECA&#44; el pico m&#225;ximo de beneficio cl&#237;nico se report&#243; al a&#241;o del implante&#46; Esta respuesta se mantuvo en algunos pacientes hasta 24 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;18</span></a>&#46; En general&#44; la respuesta cl&#237;nica fue m&#225;s consistente en los pacientes tratados con las dosis m&#225;s altas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Eficacia estructural</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto modificador de estructura del implante con MSCs se report&#243; en 2 ECA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span></a> y 5 ECC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;15&#44;17&#44;18</span></a>&#46; En los ECA&#44; el beneficio estructural fue significativo con respecto al AH a partir del a&#241;o&#46; Tras 12 meses del implante&#44; los pacientes tratados con MSCs mostraron una significativa disminuci&#243;n de la interl&#237;nea articular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#44; de la puntuaci&#243;n Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score &#40;WORMS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y del &#225;rea de cart&#237;lago de baja calidad &#40;PCI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Este efecto modificador de estructura solo se observ&#243; en los pacientes tratados con dosis &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> MSCs&#46; En los ECC&#44; el beneficio estructural se manifest&#243; por un menor estrechamiento de la interl&#237;nea medial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; una disminuci&#243;n del &#225;rea de los defectos condrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; del mapa T2 de la composici&#243;n de col&#225;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y por un aumento del grosor del cart&#237;lago<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;18</span></a>&#46; Dichos cambios se reportaron al a&#241;o del implante aunque la disminuci&#243;n del PCI se observ&#243; desde los 6 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Al igual que en los ECA&#44; los pacientes con mejor&#237;as m&#225;s consistentes fueron los que recibieron dosis m&#225;s altas de MSCs &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;17&#44;18</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Resultados de seguridad</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad fueron coincidentes en todos los estudios&#46; La inyecci&#243;n intraarticular de MSCs fue una intervenci&#243;n bien tolerada y segura en todos los pacientes&#46; Factores como la dosis &#40;alto o bajo n&#250;mero de MSCs&#41;&#44; pauta de administraci&#243;n &#40;una o m&#225;s inyecciones&#41;&#44; fuente de MSCs &#40;tejido adiposo o m&#233;dula &#243;sea&#41; o el tipo de transplante &#40;aut&#243;logo o al&#243;genico&#41; no modificaron su buena tolerancia&#46; No se describieron reacciones sist&#233;micas asociadas al tratamiento&#44; y tan solo se report&#243; un &#250;nico ingreso hospitalario debido a un derrame sinovial que evolucion&#243; favorablemente en 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El efecto secundario m&#225;s frecuente fue la aparici&#243;n de reacciones locales menores &#40;dolor y&#47;o inflamaci&#243;n&#41; en el &#225;rea de punci&#243;n &#40;13-53&#37; de los pacientes&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; En todos los casos&#44; se trat&#243; de s&#237;ntomas pasajeros que cedieron con hielo local &#40;ocasionalmente con antiinflamatorios&#41; en un plazo inferior a 7 d&#237;as&#46; En los estudios controlados&#44; la incidencia de estos efectos locales no present&#243; diferencias significativas con la observada en pacientes tratados con AH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14&#44;19</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Discusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial inmunomodulador y regenerativo de las MSCs ha posicionado a este tipo de terapia como una de las m&#225;s esperanzadoras en el panorama terap&#233;utico de la artrosis&#46; El uso de <span class="elsevierStyleItalic">c&#233;lulas madre</span> en las estrategias regenerativas del cart&#237;lago es un tema de enorme atractivo&#44; pero tambi&#233;n&#44; ampliamente debatido&#46; Esta es la primera RSL que analiza el tratamiento celular con implantes cuantificados y fenot&#237;picamente homog&#233;neos de MSCs&#46; Nuestros resultados de seguridad coinciden con estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> y confirman que el implante de MSCs expandidas es una intervenci&#243;n bien tolerada y segura&#44; sin toxicidad sist&#233;mica&#46; Un porcentaje significativo de pacientes manifiesta dolor y&#47;o inflamaci&#243;n local que es transitoria y poco importante&#44; muy similar a la comunicada con otros tratamientos intraarticulares&#46; En general&#44; parece ocurrir m&#225;s frecuentemente en aquellos pacientes tratados con dosis celulares m&#225;s altas y&#47;o con mayores vol&#250;menes de inyecci&#243;n&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia no permite extraer conclusiones respecto a la eficacia de las MSCs&#46; Los 9 <span class="elsevierStyleItalic">estudios prueba de concepto</span> incluidos&#44; aunque prospectivos&#44; est&#225;n notablemente sesgados por el escaso tama&#241;o muestral&#44; el insuficiente poder estad&#237;stico y la falta de grupo control&#46; Sin embargo&#44; aportan conclusiones interesantes relativas a su fundamento y a su eventual utilidad en la artrosis&#46; A este respecto&#44; el implante de MSCs mostr&#243; mayor beneficio cl&#237;nico &#40;y m&#225;s sostenido&#41; que el AH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;19</span></a>&#46; Esta mejor&#237;a analg&#233;sico-funcional requiere de un per&#237;odo de latencia mayor a la observada con AH&#46; Caracter&#237;sticamente&#44; se inicia con una mejor&#237;a analg&#233;sica que precede a una mejor&#237;a funcional m&#225;s completa&#46; Esta analgesia precoz es una caracter&#237;stica que ha sido corroborada por otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; y ha sido vinculada a una primera acci&#243;n paracrina y antiinflamatoria del implante&#46; El potencial de autorrenovaci&#243;n y de diferenciaci&#243;n de las MSCs propiciar&#237;a&#44; meses m&#225;s tarde&#44; la mejor&#237;a estructural observada al a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; De nuestros resultados parece deducirse que el beneficio cl&#237;nico y estructural producido por las MSCs puede llegar a ser bastante sostenido en el tiempo &#40;hasta 2 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;18</span></a>&#46; Estudios recientes parecen confirmar esta virtud&#44; comunicando mejor&#237;as cl&#237;nicas y estructurales estables hasta 4 a&#241;os despu&#233;s del implante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Un interrogante que no ha podido ser despejado en esta revisi&#243;n es la dosis celular id&#243;nea con la que maximizar el beneficio cl&#237;nico y estructural&#46; De manera aproximada&#44; las mejor&#237;as cl&#237;nicas m&#225;s completas y los cambios radiol&#243;gicos m&#225;s notorios se obtuvieron con dosis iguales o superiores a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#46; Este punto de corte&#44; parece coincidir con el rango apuntado por la literatura que&#44; en general&#44; se inclina por dosis iguales o superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; No obstante&#44; al igual que ocurre en alguno de los ensayos revisados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; es factible objetivar mejor&#237;a analg&#233;sica con dosis sensiblemente m&#225;s bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; A la vista de esta observaci&#243;n&#44; cabr&#237;a pensar que para obtener el efecto paracrino y antiinflamatorio no parece necesario el uso de implantes celulares cuantiosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Respecto al beneficio radiol&#243;gico&#44; nuestros resultados ratifican experiencias previas que apuntan un interesante efecto regenerador y reparador del da&#241;o condral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; De manera singular&#44; este se rige por un patr&#243;n de respuesta que se ajusta muy bien a la mejora de los par&#225;metros funcionales&#58; significativa desde los 6 meses y m&#225;xima al a&#241;o&#46; La consistencia de este patr&#243;n podr&#237;a evidenciar que la reparaci&#243;n del da&#241;o condral es necesaria para facilitar una mejor&#237;a cl&#237;nica y funcional m&#225;s completa que no aparece en los primeros meses&#44; a pesar del beneficio analg&#233;sico&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de esta revisi&#243;n deben interpretarse con cautela debido a m&#250;ltiples limitaciones&#46; A las ya mencionadas del escaso tama&#241;o muestral y la mayoritaria ausencia de grupo control&#44; cabe a&#241;adir sesgos de selecci&#243;n y mala clasificaci&#243;n que se podr&#237;an justificar porque los pacientes con las artrosis m&#225;s severas fueron los finalmente tratados con MSCs&#46; La ausencia de enmascaramiento hace muy posible la existencia a&#241;adida de sesgos de evaluaci&#243;n&#44; en los que la intervenci&#243;n &#40;tratamiento con MSCs&#41; resulte especialmente ponderada por el evaluador&#46; A pesar de tratarse de una intervenci&#243;n bien definida&#44; es llamativa la gran heterogeneidad de dosis y protocolos de administraci&#243;n que hicieron dif&#237;cilmente comparables los distintos tratamientos&#46; Esta heterogeneidad&#44; es tambi&#233;n aplicable a los par&#225;metros que evaluaron el da&#241;o radiol&#243;gico&#46; La enorme variabilidad de medidas elegidas y el escaso tama&#241;o muestral impidi&#243; sacar conclusiones consistentes acerca de la magnitud del beneficio o determinar un patr&#243;n dosis-respuesta&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; esta revisi&#243;n propone un fundamento para el uso terap&#233;utico de las MSCs expandidas en la artrosis como un tratamiento modificador de s&#237;ntomas y de estructura&#46; De confirmarse su eficacia en ensayos cl&#237;nicos&#44; se tratar&#237;a de una t&#233;cnica segura para el paciente y viable para el reumat&#243;logo&#46; Sin embargo&#44; para convertirse en una alternativa real y accesible&#44; el implante de MSCs debe superar tambi&#233;n otras barreras de tipo log&#237;stico y econ&#243;mico&#46; En este sentido&#44; los buenos resultados de seguridad de los implantes alog&#233;nicos de la revisi&#243;n&#44; ratifican experiencias previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y aportan una informaci&#243;n de inter&#233;s cl&#237;nico en favor de los implantes de biobancos&#44; de menor coste&#44; sin trastornos para el paciente y con mayores ventajas log&#237;sticas&#44; entre ellas el acceso a MSCs derivadas de cord&#243;n umbilical&#44; de gran disponibilidad y tambi&#233;n &#40;potencialmente&#41; eficaces en la artrosis de rodilla<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Habr&#225; que esperar a los resultados de los ensayos cl&#237;nicos en curso para comprobar si esta evidencia preliminar esperanzadora se concreta en beneficios consistentes y reproducibles&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Pubmed</span> Resultados de b&#250;squeda&#58; 168&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Embase</span> Resultados de b&#250;squeda&#58; 25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#40;knee NEAR&#47;3 osteoarthritis&#41; AND &#40;&#40;&#8217;stromal cell&#8217;&#47;de OR&#8217;multipotent stem cell&#8217;&#47;de OR&#8217;stem cell&#8217;&#47;de OR&#8217;fetal stem cell&#8217;&#47;de OR&#8217;pluripotent stem cell&#8217;&#47;de OR&#8217;embryonic stem cell&#8217;&#47;de OR&#8217;induced pluripotent stem cell&#8217;&#41; OR &#40;&#8217;progenitor cell mesenchymal&#8217; OR&#8217;mother cell&#8217; OR&#8217;colony forming unit&#8217;&#41;&#41; AND &#91;embase&#93;&#47;lim NOT &#40;&#91;embase&#93;&#47;lim AND &#91;medline&#93;&#47;lim&#41; AND &#40;&#91;english&#93;&#47;lim OR &#91;spanish&#93;&#47;lim&#41; AND &#91;humans&#93;&#47;lim&#46;Filtros&#58; Espa&#241;ol&#44; ingl&#233;s&#44; humanos&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#91;mh &#8220;Osteoarthritis Knee&#8221;&#93; OR &#40;knee near&#47;3 osteoarthritis&#41; AND &#40;&#91;mh &#8220;Stromal Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Multipotent Stem Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Mesenchymal Stromal Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Stem Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Fetal Stem Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Pluripotent Stem Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Embryonic Stem Cells&#8221;&#93; or &#91;mh &#8220;Induced Pluripotent Stem Cells&#8221;&#93; OR &#40;&#8220;Stromal Cells&#8221; or &#8220;Multipotent Stem Cells&#8221; or &#8220;Mesenchymal Cells&#8221; or &#8220;stem cell&#8221; or &#8220;embryonic&#8221; or &#8220;Induced Pluripotent Stem Cells&#8221;&#41; OR &#40;&#8217;stromal cells&#8217; or&#8217;multipotent stem cells&#8217; or&#8217;mesenchymal cells&#8217; or&#8217;stem cell&#8217; or&#8217;embryonic&#8217; or&#8217;induced pluripotent stem cells&#8217;&#41; OR &#40;&#8217;progenitor cell mesenchymal&#8217; or&#8217;mother cell&#8217; or&#8217;colony forming unit&#8217;&#41;&#41;&#46;Filtros&#58; espa&#241;ol&#44; ingl&#233;s&#44; humanos&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor&#44; a&#241;o de publicaci&#243;n &#40;referencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio y seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n&#40;N&#46;&#176;&#44; porcentaje de mujeres&#44; edad media&#44; elegibilidad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intervenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medidas de desenlace&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Calidad SIGN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gupta et al&#46;&#44; 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">ECA 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6050&#37;56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 a&#241;osKellgren II-III&#59; Dolor que requiere AINE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs MO alog&#233;nicas &#40;Stempeucel&#169;&#41;25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#59; Pl &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>550<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#59; Pl &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>575<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#59; Pl &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#59; Pl &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5AH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hyalgan&#174; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; EKG&#44; hemograma&#44; VSG&#44; BQ a 1&#44; 12&#44; 24 y 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sEficacia&#58; VAS&#44; WOMAC&#44; ICOAP a 1&#44; 12&#44; 24 y 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sEstructural&#58; RMN &#40;0&#44; 24 y 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#41;&#59; RX &#40;0&#44; 12&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; El 16&#37; molestias pospunci&#243;n&#46; Un ingreso por derrame sinovialEficacia&#58; No mejor&#237;aEstructural&#58; No mejor&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; muestra escasa en grupos asim&#233;tricos&#46; Escaso poder discriminativo&#46; Corto seguimiento para eficacia estructural&#59; intervenci&#243;n heterog&#233;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lamo-Espinosa et al&#46;&#44; 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3037&#37;61&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;osKellgren II-IV&#59; VAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5&#59; IMC 20-35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs MO aut&#243;logasDosis baja&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10Dosis alta&#58; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#43; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10Control&#58; AH n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10AH<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hyalone&#174;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; hemograma&#44; BQEficacia&#58; VAS&#44; WOMAC 0&#44; 3&#44; 6&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#171;Respondedores WOMAC&#187;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8595;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; 2 items y &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8595;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 puntos escala totalEstructural&#58; RMN y RX &#40;0&#44; 6 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; El 13&#37; molestias pospunci&#243;nEficacia&#58; &#8595;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VAS desde 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; m&#225;xima a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; No diferencias entre grupos&#59; &#171;Respondedores WOMAC&#187; con dosis altas a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEstructural&#58; mejor&#237;a a 12 meses solo dosis altas &#40;4 puntos WORMS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; muestra escasa&#59; no enmascaramiento&#59; grupos heterog&#233;neos&#59; Escaso poder discriminativo&#46; Corto seguimiento para eficacia estructural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vega et al&#46;&#44; 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECA 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3057&#37;57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9 a&#241;osKellgren II-IV&#59; Dolor cr&#243;nico refractario &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs MO alog&#233;nicasMSCs&#58; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15Control&#58; AH &#40;Durolane&#174; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15Fuente MSCs&#58; 3 donantes sanos de la muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; hemograma&#44; BQEficacia&#58; VAS&#44; WOMAC&#44; Lequesme &#40;0&#44; 3&#44; 6&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Estructural&#58; RMN &#40;0&#44; 6 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; 53&#37; molestias pospunci&#243;nEficacia cl&#237;nica&#58; mejor&#237;a significativa VAS&#44; WOMAC&#44; Lequesme desde 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEstructural&#58; mejor&#237;a a 12 meses de PCI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; muestra escasa&#59; no enmascaramiento&#59; escaso poder discriminativo&#46; Corto seguimiento para eficacia estructural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Jo et al&#46;&#44; 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECC 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1883&#37;61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 a&#241;osKellgren III-IV&#59; VAS 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs TA aut&#243;logasDosis baja&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;Dosis media&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;Dosis alta&#58; 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; hemograma&#44; BQEficacia&#58; VAS&#44; WOMAC&#44; KSS&#44; KOOS 0&#44; 1&#44; 2&#44; 3&#44; 6&#44; 12&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEstructural&#58; RMN &#40;3&#44; 6 y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro a 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEficacia cl&#237;nica&#58; mejor&#237;a significativa solo con dosis altas&#58; VAS&#44; WOMAC&#44; KOOS y KSS &#40;m&#225;xima a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Estructural&#58; mejor&#237;a con dosis altas a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m de interlinea&#44; &#8595; defectos condrales y &#8593; volumen cart&#237;lago&#46; Luego <span class="elsevierStyleItalic">plateu</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; muestra escasa&#59; p&#233;rdida de datos&#59; no control&#59; datos seguridad incompletos&#59; sesgo artroscopia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pers et al&#46;&#44; 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECC 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1856&#37;64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 a&#241;osKellgren III-IV&#59; Dolor cr&#243;nico &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs TA aut&#243;logas &#40;procedentes FEV&#41;Dosis baja&#58; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;Dosis media&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;Dosis alta&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; hemograma&#44; BQ&#46;Eficacia&#58; VAS&#44; WOMAC&#44; PGA&#44; SAS&#44; SF-36&#44; KOOS 0&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#44; 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#171;Respondedor&#187;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8595;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; VAS y WOMACEstructural&#58; RMN &#40;0&#44; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro 22&#37; molestias pospunci&#243;nEficacia cl&#237;nica&#58; mejor&#237;a significativa desde 1&#46;&#170; solo con dosis bajas&#58; VAS&#44; WOMAC&#44; KOOS y respondedores &#40;m&#225;xima a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Estructural&#58; mejor&#237;a no concluyente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; muestra escasa&#59; p&#233;rdida de datos&#59; no control&#59; grupos heterog&#233;neos&#59; resultados RMN incompletos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Song et al&#46;&#44; 2016<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECC 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1878&#37;55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;osKellgren II-III&#59; VAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs TA aut&#243;logasFASE I &#40;2 dosis separadas 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#41;Dosis baja&#58; 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;Dosis media&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;Dosis alta&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41;FASE IIa &#40;dosis adicional 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> al a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; EKG&#44; hemograma&#44; VSG&#44; BQ cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEficacia&#58; WOMAC&#44; NRS-11&#44; SF-36 &#40;0&#44; 12&#44; 24&#44; 48&#44; 72&#44; 96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#41;Estructural&#58; RMN &#40;0&#44; 12&#44; 24&#44; 48&#44; 72&#44; 96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro 44&#37; molestias pospunci&#243;nEficacia cl&#237;nica&#58; consistente solo con dosis altas&#46; NRS-11 mejora desde 3-24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#59; WOMAC desde 6 a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; luego mesetaEstructural&#58; incremento grosor de cart&#237;lago mayor con dosis altas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; potencial beneficio multidosis&#59; muestra escasa&#59; no control&#59; resultados sesgados para eficacia&#59; grupos heterog&#233;neos&#59; metodolog&#237;a confusa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Al-Najar et al&#46;&#44; 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECC 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1378&#37;50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;osKellgren II-III&#59; Dolor cr&#243;nico &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">MSCs MO aut&#243;logasDos dosis 30&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41; separadas 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF &#40;1&#44; 2&#44; 4&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s y luego cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&#44; hemograma y BQ &#40;3&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Eficacia&#58; KOOS &#40;1&#44; 2&#44; 4&#44; 6&#44; 12&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Estructural&#58; RMN &#40;6&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro 23&#37; molestias pospunci&#243;nEficacia cl&#237;nica&#58; mejor&#237;a KOSS desde 6 a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; luego <span class="elsevierStyleItalic">plateu</span>Estructural&#58; incremento grosor de cart&#237;lago a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; muestra muy escasa y sesgada para eficacia&#59; no grupo control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Orozco et al&#46;&#44; 2013<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ECC 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1250&#37;49<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;osKellgren II-IV&#59; Dolor refractario &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">MSCs MO aut&#243;logasDosis &#250;nica 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; EF&#44; hemograma&#44; BQ &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#44; 3&#44; 6&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Eficacia&#58; VAS &#40;0&#44; 3&#44; 6&#44; 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&#44; WOMAC y Lequesme &#40;0 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;Estructural&#58; RMN &#40;0&#44; 6 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; se mantiene mejor&#237;a y seguridad en el seguimiento 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; Muestra muy escasa y sesgada para eficacia&#59; no control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Soler et al&#46;&#44; 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">ECC 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1560&#37;52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5 a&#241;osKellgren II-III&#59; Dolor cr&#243;nico mec&#225;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MSCs MO aut&#243;logasDosis &#250;nica&#58; 40&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> &#40;10&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Seguridad&#58; seguro a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; El 60&#37; molestias pospunci&#243;n&#46; Lumbalgia 27&#37;Eficacia cl&#237;nica&#58; mejor&#237;a significativa VAS desde los 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#44; m&#225;xima a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; Mejor&#237;a WOMAC&#44; Lequesme a 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#46; No mejor&#237;a SF-36Estructural&#58; disminuci&#243;n significativa mapa T2 a 12 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Calidad 1&#8722;Comentarios&#58; se mantiene mejor&#237;a y seguridad a 4 a&#241;os&#46; Mejores candidatos pacientes con artrosis moderada&#46; Muestra muy escasa y sesgada para eficacia&#59; no grupo control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 18. Núm. 1.
Páginas 49-55 (enero 2021)
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Vol. 18. Núm. 1.
Páginas 49-55 (enero 2021)
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Tratamiento de la artrosis de rodilla con células mesenquimales estromales expandidas: revisión sistemática de la literatura
Expanded Mesenchymal Stromal Cells in Knee Osteoarthritis: A Systematic Literature Review
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Paloma Álvarez Hernández, José de la Mata Llord
Autor para correspondencia
drdelamata@institutoari.com

Autor para correspondencia.
Instituto de Salud Osteoarticular ARI, Madrid, España
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Tabla 1. Estrategia de búsqueda
Tabla 2. Síntesis de la evidencia
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Resumen
Objetivo

Analizar la eficacia y la seguridad de los implantes de células mesenquimales estromales expandidas (MSCs, por sus siglas en inglés) en la artrosis de rodilla.

Métodos

Revisión sistemática de la literatura. Estrategia de búsqueda en Medline, Embase y Cochrane Library hasta febrero del 2018. Inclusión: artrosis de rodilla (II-IV Kellgren); inyección intra-articular de MSCs; ensayos controlados aleatorizados (ECA) y ensayos clínicos cuasi-experimentales (ECC)6 meses y N10.

Resultados

De 252 artículos identificados, se incluyeron 3 ECA y 6 ECC (N=169). El 60% de los pacientes mejoraron clínicamente y el 50% estructuralmente hasta 2 años después del implante. El beneficio máximo se alcanzó al año con dosis ≥40×106 MSCs. La intervención fue bien tolerada, igualmente segura en implantes alogénicos y autólogos.

Conclusiones

Las MSCs intra-articulares son seguras. La baja calidad de la evidencia analizada no admite conclusiones sobre la eficacia, pero prueba un fundamento para su uso en la artrosis como modificador de síntoma y de estructura que debe ser constatado en ensayos de alta calidad.

Palabras clave:
Células mesenquimales estromales
Células madre
Artrosis de rodilla
Tratamiento intra-articular
Revisión sistemática
Abstract
Objective

To analyse the efficacy and safety of intra-articular injection of expanded Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) in knee osteoarthritis.

Methods

Systematic Literature Review. A pre-defined search strategy was run in Medline, Embase and Cochrane Library until February 2018. Inclusion criteria: knee osteoarthritis (grades II-IV Kellgren-Lawrence); intra-articular injection of MSCs (without surgical co-treatments); Randomized Controlled Trials (RCTs) or Quasi-experimental Clinical Trials (QCTs) N≥10 and ≥6 months of follow-up were included. Evidence was assigned according to the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).

Results

The search identified 252 articles. Nine proof-of-concept trials (3 RCTs, 6 QCTs) were included (N=169). Evidence showed clinical improvement in 60% of patients. Structural benefit was reported in half of patients. Clinical benefit was observed from the 3rd month and structural improvement from the 6th. All studies reported maximum clinical and structural benefit a year following the implant. This benefit was sustained for up to 24 months. Studies with doses ≥40×106 showed more consistent clinical and structural benefits than those with lower doses. No systemic adverse reactions were reported. The most common adverse effect was pain and/or inflammation in the puncture area (13-53%). The use of donor cells was as safe as autologous implants.

Conclusions

Intra-articular implants of MSCs seem to be safe with no serious adverse effects. Low-quality evidence precludes conclusions regarding efficacy in this review. However, the clinical and structural benefits observed provide a rationale for using expanded MSCs implants in osteoarthritis patients. High-quality evidence trials are needed to further determine best protocols to maximize clinical and structural improvement.

Keywords:
Mesenchymal stromal cells
Knee osteoarthritis
Intra-articular treatment
Systematic literature review
Texto completo
Introducción

Las terapias celulares avanzadas constituyen uno de los campos de mayor actualidad en el tratamiento de la artrosis. Son tratamientos aparentemente seguros que, eventualmente, cumplen la doble condición de modificar el síntoma y la estructura. El mayor protagonismo lo ostentan las células progenitoras adultas, ya que tienen mayor plasticidad biológica que las células adultas diferenciadas (condrocitos) y son más seguras que las células progenitoras embriónicas. Las células mesenquimales estromales (Mesenchymal Stromal Cells [MSCs], por sus siglas en inglés) son células progenitoras adultas derivadas del mesodermo embrionario con marcada capacidad de autorrenovación que, dependiendo del microambiente en el que se encuentren, pueden diferenciarse a células adultas de distintos linajes mesenquimales (condrocito, osteoblasto, adipocito, miocito y tenocito)1. Esta doble condición (autorrenovación y diferenciación) las hace extraordinariamente atractivas para estrategias regenerativas de tejidos mesenquimales, como cartílago o hueso2. En modelos animales de artrosis las MSCs han demostrado, de manera reproducible, una marcada capacidad para reparar el daño condral, detener la progresión y mejorar la sintomatología3. Sin embargo, las experiencias clínicas con MSCs no han sido capaces de reproducir estas bondades, ofreciendo un panorama de resultados contrapuestos y poco consistentes4,5. Parte de esta discrepancia puede explicarse por la notable confusión terminológica que rodea al tratamiento con células madre. Lejos de ser una única terapia, comprende varios tratamientos celulares muy distintos entre sí6. Los más utilizados en la práctica clínica se caracterizan por una mínima manipulación tisular, marcada heterogeneidad celular, gran riqueza de factores de crecimiento y, sobre todo, una proporción marginal de MSCs7,8. En estos tratamientos, resulta altamente complicado discriminar el papel terapéutico de las MSCs debido a la gran cantidad de agentes terapéuticos (potencialmente) implicados.

Con el objetivo de determinar la eficacia y la seguridad de las MSCs en la artrosis, hemos realizado una revisión sistemática de la literatura (RSL) que evalúa el tratamiento de rodillas artrósicas con implantes intra-articulares de MSCs expandidas, sin el concurso de andamiajes ni co-tratamientos quirúrgicos.

Material y métodosEstrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda sensible en Medline, Cochrane Library y Embase (hasta febrero de 2018) diseñada por un documentalista experto (MA), utilizando términos Mesh y texto libre en inglés y español (tabla 1). Al objeto de identificar publicaciones relevantes que pudieran haber pasado inadvertidas, la búsqueda electrónica se complementó con una búsqueda manual en las referencias de los estudios seleccionados.

Tabla 1.

Estrategia de búsqueda

Pubmed Resultados de búsqueda: 168 
(“Osteoarthritis, Knee”[Mesh]) AND (((((((((((“Stromal Cells”[Mesh]) OR “Multipotent Stem Cells”[Mesh]) OR “Mesenchymal Stromal Cells”[Mesh]) OR “Stem Cells”[Mesh]) OR “Fetal Stem Cells”[Mesh]) OR “Pluripotent Stem Cells”[Mesh]) OR “Embryonic Stem Cells”[Mesh]) OR “Induced Pluripotent Stem Cells”[Mesh])) OR ((“Stromal Cells”[Title/Abstract] OR “Multipotent Stem Cells”[Title/Abstract] OR “Mesenchymal Cells”[Title/Abstract] OR “stem cell”[Title/Abstract] OR “embryonic”[Title/Abstract] OR “Induced Pluripotent Stem Cells” OR))) OR ((“Progenitor Cell* Mesenchymal”[Title/Abstract] OR “Mother Cell*”[Title/Abstract] OR “Colony-Forming Unit*”[Title/Abstract] OR “IPS Cell*”[Title/Abstract]))).Filtros: Español, inglés, humanos. 
Embase Resultados de búsqueda: 25 
(knee NEAR/3 osteoarthritis) AND ((’stromal cell’/de OR’multipotent stem cell’/de OR’stem cell’/de OR’fetal stem cell’/de OR’pluripotent stem cell’/de OR’embryonic stem cell’/de OR’induced pluripotent stem cell’) OR (’progenitor cell mesenchymal’ OR’mother cell’ OR’colony forming unit’)) AND [embase]/lim NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim) AND ([english]/lim OR [spanish]/lim) AND [humans]/lim.Filtros: Español, inglés, humanos. 
Cochrane Resultados de búsqueda: 59 
[mh “Osteoarthritis Knee”] OR (knee near/3 osteoarthritis) AND ([mh “Stromal Cells”] or [mh “Multipotent Stem Cells”] or [mh “Mesenchymal Stromal Cells”] or [mh “Stem Cells”] or [mh “Fetal Stem Cells”] or [mh “Pluripotent Stem Cells”] or [mh “Embryonic Stem Cells”] or [mh “Induced Pluripotent Stem Cells”] OR (“Stromal Cells” or “Multipotent Stem Cells” or “Mesenchymal Cells” or “stem cell” or “embryonic” or “Induced Pluripotent Stem Cells”) OR (’stromal cells’ or’multipotent stem cells’ or’mesenchymal cells’ or’stem cell’ or’embryonic’ or’induced pluripotent stem cells’) OR (’progenitor cell mesenchymal’ or’mother cell’ or’colony forming unit’)).Filtros: español, inglés, humanos. 
Selección de estudios

La selección de estudios fue realizada conjuntamente por 2 revisores (PA) y (JM) en 2 fases: 1) selección por títulos y resúmenes; 2) recopilación del texto completo de las referencias seleccionadas. Dichas referencias fueron analizadas atendiendo a criterios de inclusión previamente establecidos: pacientes adultos (N10), con artrosis de rodilla moderada-severa (grado II-IV Kellgren-Lawrence), tratados con al menos una inyección intra-articular de MSCs (según criterios fenotípicos de la ISCT)9 y seguidos durante un mínimo de 6 meses. Se consideraron para inclusión exclusivamente estudios de nivel I: metaanálisis, revisiones sistemáticas de estudios prospectivos, ensayos clínicos aleatorizados con grupo control (ensayos controlados aleatorizados [ECA]) y sin grupo control (ensayos clínicos cuasi-experimentales [ECC]). Se excluyeron: estudios observacionales e intervenciones intra-articulares con poblaciones celulares que no cumplieran criterios ISCT. Igualmente, fueron excluidos aquellos ensayos en los que el tratamiento fuese administrado junto a co-intervenciones con andamiajes o procedimientos quirúrgicos.

Recogida de datos y evaluación de calidad

La recogida de datos de las publicaciones seleccionadas fue llevada a cabo por uno de los revisores (PA) mediante el uso de plantillas específicas prediseñadas. En caso de duda para inclusión de un estudio, se realizó una segunda lectura crítica por el segundo revisor (JM). La inclusión final se determinó por consenso. Los datos finales recogidos en las plantillas se utilizaron para la elaboración de la tabla final de síntesis de la evidencia.

La calidad de la evidencia se asignó según la escala del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)10. El método SIGN pone particular énfasis en el análisis cuantitativo que aportan las RSL y otorga además importancia a la reducción del error sistemático o sesgo.

ResultadosDescripción de los estudios

La búsqueda electrónica identificó 252 referencias (se descartaron 18 duplicados). Tras la lectura del título y del resumen se excluyeron 222 estudios. Doce artículos relevantes fueron seleccionados para lectura crítica (fig. 1). Nueve cumplieron los criterios de inclusión11–19 y 3 fueron excluidos (2 realizados con implantes celulares que no cumplían criterios ISCT20,21 y un estudio observacional22). El cuerpo de la evidencia lo constituyeron 9 ensayos clínicos en los que se trataron con MSCs a 169 pacientes (61,8% mujeres y 38,1% varones). Todos los ensayos clínicos fueron prueba de concepto (Fase I-II), 3 ECA controlados con ácido hialurónico (AH)12,14,19 y 6 ECC11,13,15–18. Ningún ensayo clínico de eficacia (Fase III) cumplió los criterios de inclusión. Ciento quince pacientes fueron tratados con MSCs obtenidas de médula ósea11,12,14,15,17,19 y 54 con MSCs procedentes de tejido adiposo13,16,18. Dos estudios emplearon más de una dosis de MSCs11,18 y 2 utilizaron implantes de MSCs alogénicas12,19. Los tiempos de seguimiento oscilaron entre los 6 y 24 meses. La calidad de la evidencia asignada fue la más baja de las contempladas en la escala SIGN para ensayos clínicos (SIGN 1−), debido al escaso tamaño muestral de los estudios y a que la mayoría de los ensayos no tuvieron grupo control (tabla 2).

Figura 1.

Diagrama de flujo.

(0.2MB).
Tabla 2.

Síntesis de la evidencia

Autor, año de publicación (referencia)  Tipo de estudio y seguimiento  Población(N.°, porcentaje de mujeres, edad media, elegibilidad)  Intervención  Medidas de desenlace  Resultados  Calidad SIGN 
Gupta et al., 201612  ECA 12N=6050%56±6 añosKellgren II-III; Dolor que requiere AINE  MSCs MO alogénicas (Stempeucel©)25×106 (2ml) + AH n=10; Pl + AH n=550×106 (2ml) + AH n=10; Pl + AH n=575×106 (4ml) + AH n=10; Pl + AH n=5150×106 (4ml) + AH n=10; Pl + AH n=5AH=Hyalgan® 2ml  Seguridad: EF, EKG, hemograma, VSG, BQ a 1, 12, 24 y 48sEficacia: VAS, WOMAC, ICOAP a 1, 12, 24 y 48sEstructural: RMN (0, 24 y 48s); RX (0, 12, 24s)  Seguridad: seguro a 12m. El 16% molestias pospunción. Un ingreso por derrame sinovialEficacia: No mejoríaEstructural: No mejoría  Calidad 1−Comentarios: muestra escasa en grupos asimétricos. Escaso poder discriminativo. Corto seguimiento para eficacia estructural; intervención heterogénea 
Lamo-Espinosa et al., 201614  ECA 12N=3037%61,3±5 añosKellgren II-IV; VAS2,5; IMC 20-35  MSCs MO autólogasDosis baja: 10×106 (1,5ml) + AH n=10Dosis alta: 150×106 (3,5ml) + AH n=10Control: AH n=10AH=Hyalone®4ml  Seguridad: EF, hemograma, BQEficacia: VAS, WOMAC 0, 3, 6, 12m«Respondedores WOMAC»=20% 2 items y >10 puntos escala totalEstructural: RMN y RX (0, 6 y 12m)  Seguridad: seguro a 12m. El 13% molestias pospunciónEficacia: ↓VAS desde 3m, máxima a 12m. No diferencias entre grupos; «Respondedores WOMAC» con dosis altas a 12mEstructural: mejoría a 12 meses solo dosis altas (4 puntos WORMS)  Calidad 1−Comentarios: muestra escasa; no enmascaramiento; grupos heterogéneos; Escaso poder discriminativo. Corto seguimiento para eficacia estructural 
Vega et al., 201519  ECA 12N=3057%57±9 añosKellgren II-IV; Dolor crónico refractario ≥6MSCs MO alogénicasMSCs: 40×106 (1,5ml) n=15Control: AH (Durolane® 3ml) n=15Fuente MSCs: 3 donantes sanos de la muestra  Seguridad: EF, hemograma, BQEficacia: VAS, WOMAC, Lequesme (0, 3, 6, 12m)Estructural: RMN (0, 6 y 12m)  Seguridad: seguro a 12m. 53% molestias pospunciónEficacia clínica: mejoría significativa VAS, WOMAC, Lequesme desde 6mEstructural: mejoría a 12 meses de PCI  Calidad 1−Comentarios: muestra escasa; no enmascaramiento; escaso poder discriminativo. Corto seguimiento para eficacia estructural 
Jo et al., 201713  ECC 6N=1883%61±6 añosKellgren III-IV; VAS 44MSCs TA autólogasDosis baja: 10×106 (3ml) (n=3)Dosis media: 50×106 (3ml) (n=3)Dosis alta: 100×106 (3ml) (n=12)  Seguridad: EF, hemograma, BQEficacia: VAS, WOMAC, KSS, KOOS 0, 1, 2, 3, 6, 12, 24mEstructural: RMN (3, 6 y 24m)  Seguridad: seguro a 24mEficacia clínica: mejoría significativa solo con dosis altas: VAS, WOMAC, KOOS y KSS (máxima a 12m)Estructural: mejoría con dosis altas a 6m de interlinea, ↓ defectos condrales y ↑ volumen cartílago. Luego plateu  Calidad 1−Comentarios: muestra escasa; pérdida de datos; no control; datos seguridad incompletos; sesgo artroscopia 
Pers et al., 201616  ECC 6N=1856%64±8 añosKellgren III-IV; Dolor crónico ≥12MSCs TA autólogas (procedentes FEV)Dosis baja: 2×106 (5ml) (n=6)Dosis media: 10×106 (5ml) (n=6)Dosis alta: 50×106 (5ml) (n=6)  Seguridad: EF, hemograma, BQ.Eficacia: VAS, WOMAC, PGA, SAS, SF-36, KOOS 0, 1s, 3m, 6m«Respondedor»=20% VAS y WOMACEstructural: RMN (0, 4m)  Seguridad: seguro 22% molestias pospunciónEficacia clínica: mejoría significativa desde 1.ª solo con dosis bajas: VAS, WOMAC, KOOS y respondedores (máxima a 3m)Estructural: mejoría no concluyente  Calidad 1−Comentarios: muestra escasa; pérdida de datos; no control; grupos heterogéneos; resultados RMN incompletos 
Song et al., 201618  ECC 24N=1878%55±10 añosKellgren II-III; VAS4>4MSCs TA autólogasFASE I (2 dosis separadas 3s)Dosis baja: 10×106 (3ml) (n=6)Dosis media: 20×106 (3ml) (n=6)Dosis alta: 50×106 (3ml) (n=6)FASE IIa (dosis adicional 50×106 al año)  Seguridad: EF, EKG, hemograma, VSG, BQ cada 2s×12mEficacia: WOMAC, NRS-11, SF-36 (0, 12, 24, 48, 72, 96s)Estructural: RMN (0, 12, 24, 48, 72, 96s)  Seguridad: seguro 44% molestias pospunciónEficacia clínica: consistente solo con dosis altas. NRS-11 mejora desde 3-24m; WOMAC desde 6 a 12m, luego mesetaEstructural: incremento grosor de cartílago mayor con dosis altas  Calidad 1−Comentarios: potencial beneficio multidosis; muestra escasa; no control; resultados sesgados para eficacia; grupos heterogéneos; metodología confusa 
Al-Najar et al., 201711  ECC 24N=1378%50±10 añosKellgren II-III; Dolor crónico ≥6MSCs MO autólogasDos dosis 30,5×106 (5ml) separadas 4Seguridad: EF (1, 2, 4, 12s y luego cada 6m), hemograma y BQ (3, 24m)Eficacia: KOOS (1, 2, 4, 6, 12, 24m)Estructural: RMN (6, 12m)  Seguridad: seguro 23% molestias pospunciónEficacia clínica: mejoría KOSS desde 6 a 12m, luego plateuEstructural: incremento grosor de cartílago a 12Calidad 1−Comentarios: muestra muy escasa y sesgada para eficacia; no grupo control 
Orozco et al., 201315  ECC 12N=1250%49±5 añosKellgren II-IV; Dolor refractario ≥6MSCs MO autólogasDosis única 40×106 (8ml)  Seguridad: EF, hemograma, BQ (1s, 3, 6, 12m)Eficacia: VAS (0, 3, 6, 12m), WOMAC y Lequesme (0 y 12m)Estructural: RMN (0, 6 y 12m)  Seguridad: seguro a 12m. El 50% molestias pospunciónEficacia clínica: mejoría significativa VAS desde los 3m, máxima a 12m. Mejoría WOMAC, Lequesme a 12mEstructural: mejoría a 6 y 12m de PCI  Calidad 1−Comentarios: se mantiene mejoría y seguridad en el seguimiento 24m. Muestra muy escasa y sesgada para eficacia; no control 
Soler et al., 201517  ECC 12N=1560%52±5 añosKellgren II-III; Dolor crónico mecánico  MSCs MO autólogasDosis única: 40,9×106±0,4×106 (10,0±0,3ml)  Seguridad: EF, hemograma, BQ (1s, 3, 6, 12m)Eficacia: VAS (0, 3, 6, 12m), HAQ dolor, SF-36, WOMAC y Lequesme (0, 6 y 12m)Estructural: RMN, mapeado T2 de la composición de colágeno de matriz cartilaginosa (0, 6 y 12m)  Seguridad: seguro a 12m. El 60% molestias pospunción. Lumbalgia 27%Eficacia clínica: mejoría significativa VAS desde los 8d, máxima a 12m. Mejoría WOMAC, Lequesme a 12m. No mejoría SF-36Estructural: disminución significativa mapa T2 a 12 meses  Calidad 1−Comentarios: se mantiene mejoría y seguridad a 4 años. Mejores candidatos pacientes con artrosis moderada. Muestra muy escasa y sesgada para eficacia; no grupo control 

AH: ácido hialurónico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; BQ: bioquímica sanguínea; ECA: ensayos controlados aleatorizados; ECC: ensayos clínicos cuasi-experimentales; EF: exploración física; EKG: electrocardiograma; FEV: fracción estromal vascular; HAQ: Health Assessment Questionarie; ICOAP: Intermittent& Constant Osteoarthritis pain score; IMC: índice de masa corporal; KOOS: Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score; KSS: Knee Society clinical rating System; MO: médula ósea; PCI: Poor Cartilage Index; PGA: Patient Global Assessment; Pl: placebo; RMN: resonancia magnética nuclear; RX: radiografía de rodilla; S: semana; SAS: Short Arthritis Assessment Scale; SF-36: Short Form questionarie; SIGN: Scottish Intercollegiate Guidelines Network; TA: tejido adiposo; VAS: Visual Analogue Scale; VSG: velocidad de sedimentación globular; WOMAC: Western Ontario & McMaster Universities Osteoarthritis Index; WORMS: Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score.

Resultados de eficacia

La eficacia del tratamiento intraarticular con MSCs fue evaluada clínica y estructuralmente.

Eficacia clínica

Dos estudios controlados reportaron mejoría significativa respecto al ácido hialurónico14,19. Lamo-Espinosa et al.14 encontraron una mejoría analgésica (VAS) con todas las dosis empleadas. Esta mejoría fue progresiva desde el tercer mes hasta alcanzar su máximo al año. La mejoría del WOMAC solo se observó en los pacientes tratados con dosis altas y fue más tardía (un año) (tabla 2). En el otro ECA, la magnitud de la mejoría analgésica y funcional fue mayor que la del AH desde los 6m y, también, alcanzó su máximo al año19. El tercer ECA incluido se ajustó a la misma curva temporal con respuesta máxima al año, pero sin diferencias significativas respecto al AH12.

Todos los ECC reportaron mejoría clínica respecto a su situación basal (tabla 2). En algunos estudios el beneficio analgésico (VAS y WOMAC dolor) se observó a partir de los 3 meses15–17. Sin embargo, la mejora del resto de las medidas funcionales (no solo las analgésicas) no ocurrió hasta los 6 meses. Al igual que en los ECA, el pico máximo de beneficio clínico se reportó al año del implante. Esta respuesta se mantuvo en algunos pacientes hasta 24 meses11,13,18. En general, la respuesta clínica fue más consistente en los pacientes tratados con las dosis más altas13,16,18.

Eficacia estructural

El efecto modificador de estructura del implante con MSCs se reportó en 2 ECA14,19 y 5 ECC11,13,15,17,18. En los ECA, el beneficio estructural fue significativo con respecto al AH a partir del año. Tras 12 meses del implante, los pacientes tratados con MSCs mostraron una significativa disminución de la interlínea articular14, de la puntuación Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score (WORMS)14 y del área de cartílago de baja calidad (PCI)19 (tabla 2). Este efecto modificador de estructura solo se observó en los pacientes tratados con dosis ≥40×106 MSCs. En los ECC, el beneficio estructural se manifestó por un menor estrechamiento de la interlínea medial13, una disminución del área de los defectos condrales13, del mapa T2 de la composición de colágeno17 y por un aumento del grosor del cartílago11,13,18. Dichos cambios se reportaron al año del implante aunque la disminución del PCI se observó desde los 6 meses15. Al igual que en los ECA, los pacientes con mejorías más consistentes fueron los que recibieron dosis más altas de MSCs (≥40×106)13,15,17,18.

Resultados de seguridad

Los datos de seguridad fueron coincidentes en todos los estudios. La inyección intraarticular de MSCs fue una intervención bien tolerada y segura en todos los pacientes. Factores como la dosis (alto o bajo número de MSCs), pauta de administración (una o más inyecciones), fuente de MSCs (tejido adiposo o médula ósea) o el tipo de transplante (autólogo o alógenico) no modificaron su buena tolerancia. No se describieron reacciones sistémicas asociadas al tratamiento, y tan solo se reportó un único ingreso hospitalario debido a un derrame sinovial que evolucionó favorablemente en 24h12. El efecto secundario más frecuente fue la aparición de reacciones locales menores (dolor y/o inflamación) en el área de punción (13-53% de los pacientes) (tabla 2). En todos los casos, se trató de síntomas pasajeros que cedieron con hielo local (ocasionalmente con antiinflamatorios) en un plazo inferior a 7 días. En los estudios controlados, la incidencia de estos efectos locales no presentó diferencias significativas con la observada en pacientes tratados con AH12,14,19.

Discusión

El potencial inmunomodulador y regenerativo de las MSCs ha posicionado a este tipo de terapia como una de las más esperanzadoras en el panorama terapéutico de la artrosis. El uso de células madre en las estrategias regenerativas del cartílago es un tema de enorme atractivo, pero también, ampliamente debatido. Esta es la primera RSL que analiza el tratamiento celular con implantes cuantificados y fenotípicamente homogéneos de MSCs. Nuestros resultados de seguridad coinciden con estudios previos4,5 y confirman que el implante de MSCs expandidas es una intervención bien tolerada y segura, sin toxicidad sistémica. Un porcentaje significativo de pacientes manifiesta dolor y/o inflamación local que es transitoria y poco importante, muy similar a la comunicada con otros tratamientos intraarticulares. En general, parece ocurrir más frecuentemente en aquellos pacientes tratados con dosis celulares más altas y/o con mayores volúmenes de inyección.

La evidencia no permite extraer conclusiones respecto a la eficacia de las MSCs. Los 9 estudios prueba de concepto incluidos, aunque prospectivos, están notablemente sesgados por el escaso tamaño muestral, el insuficiente poder estadístico y la falta de grupo control. Sin embargo, aportan conclusiones interesantes relativas a su fundamento y a su eventual utilidad en la artrosis. A este respecto, el implante de MSCs mostró mayor beneficio clínico (y más sostenido) que el AH14,19. Esta mejoría analgésico-funcional requiere de un período de latencia mayor a la observada con AH. Característicamente, se inicia con una mejoría analgésica que precede a una mejoría funcional más completa. Esta analgesia precoz es una característica que ha sido corroborada por otros estudios23, y ha sido vinculada a una primera acción paracrina y antiinflamatoria del implante. El potencial de autorrenovación y de diferenciación de las MSCs propiciaría, meses más tarde, la mejoría estructural observada al año24. De nuestros resultados parece deducirse que el beneficio clínico y estructural producido por las MSCs puede llegar a ser bastante sostenido en el tiempo (hasta 2 años)11,13,18. Estudios recientes parecen confirmar esta virtud, comunicando mejorías clínicas y estructurales estables hasta 4 años después del implante25. Un interrogante que no ha podido ser despejado en esta revisión es la dosis celular idónea con la que maximizar el beneficio clínico y estructural. De manera aproximada, las mejorías clínicas más completas y los cambios radiológicos más notorios se obtuvieron con dosis iguales o superiores a 40×106 células. Este punto de corte, parece coincidir con el rango apuntado por la literatura que, en general, se inclina por dosis iguales o superiores26. No obstante, al igual que ocurre en alguno de los ensayos revisados16, es factible objetivar mejoría analgésica con dosis sensiblemente más bajas24. A la vista de esta observación, cabría pensar que para obtener el efecto paracrino y antiinflamatorio no parece necesario el uso de implantes celulares cuantiosos27. Respecto al beneficio radiológico, nuestros resultados ratifican experiencias previas que apuntan un interesante efecto regenerador y reparador del daño condral28. De manera singular, este se rige por un patrón de respuesta que se ajusta muy bien a la mejora de los parámetros funcionales: significativa desde los 6 meses y máxima al año. La consistencia de este patrón podría evidenciar que la reparación del daño condral es necesaria para facilitar una mejoría clínica y funcional más completa que no aparece en los primeros meses, a pesar del beneficio analgésico.

Los resultados de esta revisión deben interpretarse con cautela debido a múltiples limitaciones. A las ya mencionadas del escaso tamaño muestral y la mayoritaria ausencia de grupo control, cabe añadir sesgos de selección y mala clasificación que se podrían justificar porque los pacientes con las artrosis más severas fueron los finalmente tratados con MSCs. La ausencia de enmascaramiento hace muy posible la existencia añadida de sesgos de evaluación, en los que la intervención (tratamiento con MSCs) resulte especialmente ponderada por el evaluador. A pesar de tratarse de una intervención bien definida, es llamativa la gran heterogeneidad de dosis y protocolos de administración que hicieron difícilmente comparables los distintos tratamientos. Esta heterogeneidad, es también aplicable a los parámetros que evaluaron el daño radiológico. La enorme variabilidad de medidas elegidas y el escaso tamaño muestral impidió sacar conclusiones consistentes acerca de la magnitud del beneficio o determinar un patrón dosis-respuesta.

En resumen, esta revisión propone un fundamento para el uso terapéutico de las MSCs expandidas en la artrosis como un tratamiento modificador de síntomas y de estructura. De confirmarse su eficacia en ensayos clínicos, se trataría de una técnica segura para el paciente y viable para el reumatólogo. Sin embargo, para convertirse en una alternativa real y accesible, el implante de MSCs debe superar también otras barreras de tipo logístico y económico. En este sentido, los buenos resultados de seguridad de los implantes alogénicos de la revisión, ratifican experiencias previas29 y aportan una información de interés clínico en favor de los implantes de biobancos, de menor coste, sin trastornos para el paciente y con mayores ventajas logísticas, entre ellas el acceso a MSCs derivadas de cordón umbilical, de gran disponibilidad y también (potencialmente) eficaces en la artrosis de rodilla30,31. Habrá que esperar a los resultados de los ensayos clínicos en curso para comprobar si esta evidencia preliminar esperanzadora se concreta en beneficios consistentes y reproducibles.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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