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Con antecedente de ser hijo de padres consangu&#237;neos &#40;primos&#41;&#44; resto de antecedentes heredofamiliares sin importancia&#46; Inicia a la edad de 3 a&#241;os con artralgias generalizadas&#44; sin predominio de horario&#44; sin cambios con el ejercicio o el reposo&#44; no limitaban sus actividades diarias&#44; en ocasiones lo despierta por las noches&#44; cede con masajes y paracetamol&#44; incremento de volumen en rodillas&#44; as&#237; como la aparici&#243;n de lesiones d&#233;rmicas sobre superficies extensoras de codos y rodillas&#44; trombocitopenia de 45&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; niega epistaxis&#46; El examen f&#237;sico revela palidez&#44; el abdomen sin visceromegalias&#44; lesiones cut&#225;neas nodulares en superficies extensoras de codos y rodillas&#44; no dolorosas&#44; de consistencia suave&#44; no fijas a planos profundos de 2 a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; sugestivas de xantomas tuberosos&#44; el tend&#243;n Aquileo con aumento de volumen a expensas de lesiones nodulares subcut&#225;neas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; resto de la exploraci&#243;n f&#237;sica sin relevancia&#46; Los estudios de laboratorio muestran leucocitos 5&#46;270<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; hemoglobina 11&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#44; reticulocitos 4&#44;28&#37;&#44; frotis de sangre perif&#233;rica con estomatocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> esquistocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> plaquetas grandes &#43;&#43; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; prueba de Coombs directa negativa&#44; plaquetas 106&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; volumen plaquetario medio de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>fl&#44; colesterol 223<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl y triglic&#233;ridos 132<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; En nuestro pa&#237;s no se realiza la determinaci&#243;n de niveles s&#233;ricos de fitoesteroles&#44; ni el an&#225;lisis de los genes ABCG5 y ABCG8&#46; Basados en la presencia de macrotrombocitopenia&#44; hem&#243;lisis&#44; cuenta de reticulocitos elevada&#44; xantomas tuberosos&#44; niveles de colesterol y triglic&#233;ridos ligeramente elevados&#44; se establece el diagn&#243;stico de sitosterolemia&#44; iniciando tratamiento con dieta baja en fitoesteroles y ezetimibe 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Discusi&#243;n</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bhattacharyya y Connor en 1974 reportaron una nueva enfermedad en 2 hermanas cauc&#225;sicas que fueron referidas a ellos por la presencia de xantomas tendinosos desde su infancia&#46; Sorpresivamente el colesterol plasm&#225;tico en esas pacientes se encontraba en rangos normales&#44; encontrando elevaci&#243;n de los fitoesteroles&#44; &#40;espec&#237;ficamente &#223;-sitosterol&#41; llamando a la nueva enfermedad &#223;-sitosterolemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sitosterolemia es una enfermedad autos&#243;mica recesiva rara&#44; caracterizada por niveles marcadamente elevados de fitoesteroles con un ligero incremento en el colesterol plasm&#225;tico&#44; causado por mutaciones en los genes ABCG5 o ABCG8 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">adenosine triphosphate-binding cassette</span> &#91;ABC&#93; <span class="elsevierStyleItalic">transporter</span>&#41; localizados en el cromosoma 2p21&#44; que ayuda a prevenir la absorci&#243;n de esteroles&#44; y promueve la excreci&#243;n de fitoesteroles &#40;sitosterol&#44; campesterol y estigmasterol&#41;&#44; previniendo su acumulaci&#243;n en sangre y tejidos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4</span></a>&#46; La prevalencia exacta de la sitosterolemia se desconoce&#44; con 80 a 100 casos en el mundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino esteroles de plantas lo constituyen los fitoesteroles y los fitoestanoles&#46; Los fitoesteroles est&#225;n relacionados de manera cercana con el colesterol&#44; difiriendo principalmente en la configuraci&#243;n de la cadena lateral&#46; Los fitoesteroles m&#225;s comunes son el sitosterol&#44; campesterol y estigmasterol&#46; Los humanos no pueden sintetizar fitoesteroles&#44; por lo que su &#250;nica fuente proviene de la dieta&#46; Usualmente menos del 5&#37; de los fitoesteroles de la dieta son absorbidos&#44; comparados con el 55&#37; del colesterol&#46; El h&#237;gado r&#225;pida y preferentemente excreta los fitoesteroles por la bilis&#46; Esto lleva a una baja retenci&#243;n de esteroles no-colesterol&#46; En 1998 Patel encontr&#243; el <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> de la sitosterolemia&#44; <span class="elsevierStyleItalic">STSL</span>&#44; en el cromosoma 2p21&#46; Este <span class="elsevierStyleItalic">locus</span> compromete 2 genes adyacentes ABCG5 y ABCG8&#44; que codifican 2 trasportadores intestinales de esteroles&#44; esterolina-1 y esterolina-2&#46; Las mutaciones en cualquiera de estos&#44; lleva a desarrollar sitosterolemia&#46; Estos transportadores se encuentran en la membrana apical del enterocito y en el tracto biliar&#46; ABCG5 y ABCG8 regulan la red de absorci&#243;n y excreci&#243;n de fitoesteroles y colesterol&#46; En el enterocito promueven el flujo de fitoesteroles de vuelta a la luz intestinal&#44; en el h&#237;gado promueve la excreci&#243;n de esteroles en la bilis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;7&#44;9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas var&#237;an&#44; desde la presencia de xantomas tendinosos&#44; ateroesclerosis prematura&#44; infarto de miocardio temprano&#44; artritis&#44; artralgias&#44; hem&#243;lisis&#44; trombocitopenia e hiperesplenismo&#46; La sitosterolemia se diferencia de la hipercolesterolemia familiar por la presencia de niveles normales de colesterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La macrotrombocitopenia asociada con deficiencia de ABCG5 es originada por el incremento de los niveles plasm&#225;ticos de fitoesteroles y no por defectos intr&#237;nsecos de los megacariocitos&#46; La hem&#243;lisis es secundaria a un incremento de la fragilidad osm&#243;tica de los eritrocitos&#46; Las prote&#237;nas ABCG5 y ABCG8 no se encuentran presentes en las plaquetas y eritrocitos&#44; la acumulaci&#243;n plasm&#225;tica de los esteroles de plantas y su inserci&#243;n en las membranas de las c&#233;lulas sangu&#237;neas es la mejor explicaci&#243;n para las anormalidades en la morfolog&#237;a y funci&#243;n en los pacientes con sitosterolemia&#46; Los xantomas tendinosos sobre los tendones patelar&#44; plantar&#44; aquileo y extensores de las manos est&#225;n presentes en todos los casos que aparecen en la infancia&#46; Pueden presentarse artralgias o artritis recurrentes de la rodilla y tobillos&#44; y se deben a dep&#243;sitos de sitosterol<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12&#44;13</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En sangre se encuentran niveles de colesterol plasm&#225;tico desde normales a ligeramente elevados&#44; trombocitopenia&#44; anemia hemol&#237;tica cr&#243;nica con prueba de Coombs negativa y enzimas hep&#225;ticas elevadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; El frotis de sangre perif&#233;rica ayuda en el diagn&#243;stico de la sitosterolemia y se caracteriza por hem&#243;lisis estomatoc&#237;tica&#44; trombocitopenia y macrotrombocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de fitoesteroles plasm&#225;ticos en pacientes normales no son mayores de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; comparado con los pacientes con sitosterolemia que llegan a m&#225;s de 20-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; Usualmente se utilizan m&#233;todos enzim&#225;ticos o de colorimetr&#237;a para cuantificar los esteroles&#44; pero no diferencian el colesterol de los esteroles de plantas&#46; Para detectar estos &#250;ltimos se utiliza cromatograf&#237;a de gas o cromatograf&#237;a l&#237;quida de alta resoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;9</span></a></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad debe sospecharse en pacientes con xantomas tendinosos o tuberosos&#44; enfermedad cardiovascular prematura asociada a niveles normales de colesterol y en aquellos con hem&#243;lisis inexplicable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;6&#44;9&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la sitosterolemia comprende una dieta baja en fitoesteroles &#40;aceites vegetales&#44; margarina&#44; aceitunas&#44; nueces&#44; aguacate&#44; chocolate y mariscos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;13</span></a>&#46; Mejorar las v&#237;as de eliminaci&#243;n intestinales y hep&#225;ticas de los fitoesteroles en pacientes con sitosterolemia disminuye los niveles de esteroles de plantas&#46; El ezetimibe se une a NPC1L1&#44; que es un transportador de esteroles en el intestino proximal y bloquea la absorci&#243;n y reabsorci&#243;n de esteroles&#44; lo que resulta en niveles bajos de colesterol y fitoesteroles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;5&#44;8</span></a>&#46; Un estudio reciente en 8 pacientes con sitosterolemia indica que el ezetimibe es efectivo&#44; ya que reduce los niveles plasm&#225;ticos y en eritrocitos de fitoesteroles&#44; y mejora los &#237;ndices plaquetarios&#46; La combinaci&#243;n de ezetimibe con resinas secuestradoras de &#225;cidos biliares&#44; estatinas o dietas bajas en fitoesteroles promueve la disminuci&#243;n en los niveles plasm&#225;ticos de campesterol y sitosterol&#46; El ezetimibe lleva a una mejor&#237;a marcada en las concentraciones plasm&#225;ticas de esteroles&#44; regresi&#243;n de los xantomas y resoluci&#243;n de la enfermedad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;7&#44;9&#44;13</span></a>&#46; Recientemente se realiz&#243; un trasplante hep&#225;tico en un paciente sitosterol&#233;mico con la completa normalizaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de fitoesteroles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestro paciente no fue posible realizar la determinaci&#243;n de fitoesteroles&#44; pero el cuadro cl&#237;nico y el frotis de sangre perif&#233;rica nos llevaron al diagn&#243;stico&#46; En pacientes con xantomas y trombocitopenia debe de pensarse en sitosterolemia y buscar intencionadamente macrotrombocitos y estomatocitos en el frotis de sangre perif&#233;rica&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span></span>"
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Vol. 12. Núm. 3.
Páginas 164-166 (mayo - junio 2016)
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20023
Vol. 12. Núm. 3.
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Xantomas y macrotrombocitopenia: sitosterolemia es la respuesta
Xanthomas and macrothrombocytopenia: Sitosterolaemia is the answer
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20023
Alfonso Ragnar Torres-Jiméneza,
Autor para correspondencia
, Eunice Solís-Vallejoa, Berenice Sanchez-Jarab, Adriana Ivonne Cespedes-Cruza, Maritza Zeferino-Cruza
a Reumatología Pediátrica, Hospital General Centro Médico Nacional la Raza, México, D.F., México
b Hematología Pediátrica, Hospital General Centro Médico Nacional la Raza, México, D.F., México
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La sitosterolemia es una enfermedad autosómica recesiva extremadamente rara. La característica principal es la deficiencia de las vías que normalmente impiden la absorción y retención de esteroles no colesterol, como los esteroles vegetales y de mariscos. El gen causante de la sitosterolemia se encuentra en el cromosoma 2p21, y mutaciones en cualquiera de los genes que conforman el locus ABCG5 o ABCG8, causan esta enfermedad1–7.

Reporte del caso

Varón de 9 años, enviado a valoración por probable artritis idiopática juvenil. Con antecedente de ser hijo de padres consanguíneos (primos), resto de antecedentes heredofamiliares sin importancia. Inicia a la edad de 3 años con artralgias generalizadas, sin predominio de horario, sin cambios con el ejercicio o el reposo, no limitaban sus actividades diarias, en ocasiones lo despierta por las noches, cede con masajes y paracetamol, incremento de volumen en rodillas, así como la aparición de lesiones dérmicas sobre superficies extensoras de codos y rodillas, trombocitopenia de 45.000mm3, niega epistaxis. El examen físico revela palidez, el abdomen sin visceromegalias, lesiones cutáneas nodulares en superficies extensoras de codos y rodillas, no dolorosas, de consistencia suave, no fijas a planos profundos de 2 a 3cm, sugestivas de xantomas tuberosos, el tendón Aquileo con aumento de volumen a expensas de lesiones nodulares subcutáneas (fig. 1), resto de la exploración física sin relevancia. Los estudios de laboratorio muestran leucocitos 5.270mm3, hemoglobina 11,4g/dl, reticulocitos 4,28%, frotis de sangre periférica con estomatocitos+ esquistocitos+ plaquetas grandes ++ (fig. 2), prueba de Coombs directa negativa, plaquetas 106.000mm3, volumen plaquetario medio de 20fl, colesterol 223mg/dl y triglicéridos 132mg/dl. En nuestro país no se realiza la determinación de niveles séricos de fitoesteroles, ni el análisis de los genes ABCG5 y ABCG8. Basados en la presencia de macrotrombocitopenia, hemólisis, cuenta de reticulocitos elevada, xantomas tuberosos, niveles de colesterol y triglicéridos ligeramente elevados, se establece el diagnóstico de sitosterolemia, iniciando tratamiento con dieta baja en fitoesteroles y ezetimibe 10mg/día.

Figura 1.

Xantoma tuberoso en codo.

(0.1MB).
Figura 2.

Frotis de sangre periférica con macrotrombocitos, estomatocitos y esquistocitos.

(0.17MB).
Discusión

Bhattacharyya y Connor en 1974 reportaron una nueva enfermedad en 2 hermanas caucásicas que fueron referidas a ellos por la presencia de xantomas tendinosos desde su infancia. Sorpresivamente el colesterol plasmático en esas pacientes se encontraba en rangos normales, encontrando elevación de los fitoesteroles, (específicamente ß-sitosterol) llamando a la nueva enfermedad ß-sitosterolemia4.

La sitosterolemia es una enfermedad autosómica recesiva rara, caracterizada por niveles marcadamente elevados de fitoesteroles con un ligero incremento en el colesterol plasmático, causado por mutaciones en los genes ABCG5 o ABCG8 (adenosine triphosphate-binding cassette [ABC] transporter) localizados en el cromosoma 2p21, que ayuda a prevenir la absorción de esteroles, y promueve la excreción de fitoesteroles (sitosterol, campesterol y estigmasterol), previniendo su acumulación en sangre y tejidos1–4. La prevalencia exacta de la sitosterolemia se desconoce, con 80 a 100 casos en el mundo4,8.

El término esteroles de plantas lo constituyen los fitoesteroles y los fitoestanoles. Los fitoesteroles están relacionados de manera cercana con el colesterol, difiriendo principalmente en la configuración de la cadena lateral. Los fitoesteroles más comunes son el sitosterol, campesterol y estigmasterol. Los humanos no pueden sintetizar fitoesteroles, por lo que su única fuente proviene de la dieta. Usualmente menos del 5% de los fitoesteroles de la dieta son absorbidos, comparados con el 55% del colesterol. El hígado rápida y preferentemente excreta los fitoesteroles por la bilis. Esto lleva a una baja retención de esteroles no-colesterol. En 1998 Patel encontró el locus de la sitosterolemia, STSL, en el cromosoma 2p21. Este locus compromete 2 genes adyacentes ABCG5 y ABCG8, que codifican 2 trasportadores intestinales de esteroles, esterolina-1 y esterolina-2. Las mutaciones en cualquiera de estos, lleva a desarrollar sitosterolemia. Estos transportadores se encuentran en la membrana apical del enterocito y en el tracto biliar. ABCG5 y ABCG8 regulan la red de absorción y excreción de fitoesteroles y colesterol. En el enterocito promueven el flujo de fitoesteroles de vuelta a la luz intestinal, en el hígado promueve la excreción de esteroles en la bilis4,6,7,9,10.

Las manifestaciones clínicas varían, desde la presencia de xantomas tendinosos, ateroesclerosis prematura, infarto de miocardio temprano, artritis, artralgias, hemólisis, trombocitopenia e hiperesplenismo. La sitosterolemia se diferencia de la hipercolesterolemia familiar por la presencia de niveles normales de colesterol4–6,11.

La macrotrombocitopenia asociada con deficiencia de ABCG5 es originada por el incremento de los niveles plasmáticos de fitoesteroles y no por defectos intrínsecos de los megacariocitos. La hemólisis es secundaria a un incremento de la fragilidad osmótica de los eritrocitos. Las proteínas ABCG5 y ABCG8 no se encuentran presentes en las plaquetas y eritrocitos, la acumulación plasmática de los esteroles de plantas y su inserción en las membranas de las células sanguíneas es la mejor explicación para las anormalidades en la morfología y función en los pacientes con sitosterolemia. Los xantomas tendinosos sobre los tendones patelar, plantar, aquileo y extensores de las manos están presentes en todos los casos que aparecen en la infancia. Pueden presentarse artralgias o artritis recurrentes de la rodilla y tobillos, y se deben a depósitos de sitosterol7,12,13.

En sangre se encuentran niveles de colesterol plasmático desde normales a ligeramente elevados, trombocitopenia, anemia hemolítica crónica con prueba de Coombs negativa y enzimas hepáticas elevadas8. El frotis de sangre periférica ayuda en el diagnóstico de la sitosterolemia y se caracteriza por hemólisis estomatocítica, trombocitopenia y macrotrombocitos2,12.

Los niveles de fitoesteroles plasmáticos en pacientes normales no son mayores de 1mg/dl, comparado con los pacientes con sitosterolemia que llegan a más de 20-30mg/dl. Usualmente se utilizan métodos enzimáticos o de colorimetría para cuantificar los esteroles, pero no diferencian el colesterol de los esteroles de plantas. Para detectar estos últimos se utiliza cromatografía de gas o cromatografía líquida de alta resolución4,9

La enfermedad debe sospecharse en pacientes con xantomas tendinosos o tuberosos, enfermedad cardiovascular prematura asociada a niveles normales de colesterol y en aquellos con hemólisis inexplicable4,6,9,11.

El tratamiento de la sitosterolemia comprende una dieta baja en fitoesteroles (aceites vegetales, margarina, aceitunas, nueces, aguacate, chocolate y mariscos)8,9,13. Mejorar las vías de eliminación intestinales y hepáticas de los fitoesteroles en pacientes con sitosterolemia disminuye los niveles de esteroles de plantas. El ezetimibe se une a NPC1L1, que es un transportador de esteroles en el intestino proximal y bloquea la absorción y reabsorción de esteroles, lo que resulta en niveles bajos de colesterol y fitoesteroles1,4,5,8. Un estudio reciente en 8 pacientes con sitosterolemia indica que el ezetimibe es efectivo, ya que reduce los niveles plasmáticos y en eritrocitos de fitoesteroles, y mejora los índices plaquetarios. La combinación de ezetimibe con resinas secuestradoras de ácidos biliares, estatinas o dietas bajas en fitoesteroles promueve la disminución en los niveles plasmáticos de campesterol y sitosterol. El ezetimibe lleva a una mejoría marcada en las concentraciones plasmáticas de esteroles, regresión de los xantomas y resolución de la enfermedad cardiovascular4,7,9,13. Recientemente se realizó un trasplante hepático en un paciente sitosterolémico con la completa normalización de los niveles plasmáticos de fitoesteroles4.

En nuestro paciente no fue posible realizar la determinación de fitoesteroles, pero el cuadro clínico y el frotis de sangre periférica nos llevaron al diagnóstico. En pacientes con xantomas y trombocitopenia debe de pensarse en sitosterolemia y buscar intencionadamente macrotrombocitos y estomatocitos en el frotis de sangre periférica.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

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