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pues se les adjudica una sensibilidad del 50&#37; y una especificidad del 75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Es por ello&#44; que se requieren nuevos biomarcadores para conocer la respuesta al tratamiento&#44; as&#237; como la necesidad de modificarlo&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay evidencia de que la se&#241;alizaci&#243;n del interfer&#243;n &#40;IFN&#41; es inductora cardinal en la fisiopatolog&#237;a del LES&#46; Por ejemplo&#44; el uso de INF para otras patolog&#237;as induce anticuerpos asociados a LES&#46; Por lo tanto&#44; la sobreexpresi&#243;n de genes estimulados por INF en la sangre de estos pacientes tiene potencial de ser biomarcadora de actividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La quimiocina prote&#237;na 10 inducida por INF &#40;IP-10 o CXCL10&#41; es secretada por macr&#243;fagos&#44; monocitos y c&#233;lulas endoteliales en respuesta al INF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Su receptor CXCR3 se expresa en linfocitos Th1&#44; B&#44; NK y c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Entre sus funciones&#44; se incluyen la actividad quimiot&#225;ctica&#44; la inducci&#243;n de apoptosis&#44; la regulaci&#243;n de crecimiento&#44; la proliferaci&#243;n celular y la angiog&#233;nesis&#46; Su importancia radica en que sus niveles s&#233;ricos han sido vinculados con actividad y nefritis l&#250;pica en diversos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se ha encontrado un aumento en la expresi&#243;n relativa de IP-10 en los leucocitos obtenidos de sangre perif&#233;rica de pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; la informaci&#243;n que correlacione el grado de expresi&#243;n g&#233;nica con la actividad es escasa&#44; es por ello que el objetivo de este trabajo es evaluar la expresi&#243;n g&#233;nica relativa del gen IP-10 en personas con LES&#44; y su posible relaci&#243;n con la actividad de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el per&#237;odo comprendido entre enero del 2018 a octubre del 2019&#44; se reclutaron 270 mujeres que acudieron al servicio de consulta externa de Reumatolog&#237;a&#44; o bien fueron ingresadas en el Hospital Central Militar&#44; clasificadas como casos de LES&#44; seg&#250;n los criterios de <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> de 1997&#46; Su actividad fue cuantificada mediante el instrumento SLEDAI-2K a ciegas de la obtenci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica de IP-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; quedando excluidas aquellas con procesos infecciosos activos en los &#250;ltimos tres meses&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n&#44; se reclutaron 30 mujeres sanas para el grupo control que no tuvieran obesidad&#44; enfermedades autoinmunes o infecciones activas en los &#250;ltimos tres meses&#46; Todas las pacientes otorgaron su consentimiento informado y esta investigaci&#243;n fue aprobada por el comit&#233; de bio&#233;tica e investigaci&#243;n en el Hospital Central Militar&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se formaron cinco grupos con base en su puntaje SLEDAI-2K cada uno con n &#61; 30&#58; 1&#46;- control&#44; 2&#46;- sin actividad &#40;SA&#41; cero a dos puntos&#44; 3&#46;- actividad leve &#40;AL&#41; tres a cuatro puntos&#44; 4&#46;- actividad moderada &#40;AM&#41; seis a ocho puntos y 5&#46;- actividad grave &#40;AG&#41; &#62; ocho puntos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Muestras</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fueron obtenidas muestras de sangre por punci&#243;n venosa de todas las pacientes&#44; que se procesaron en el Laboratorio de Biolog&#237;a Molecular de la Escuela Militar de Graduados de Sanidad de la SEDENA&#44; obteni&#233;ndose y cuantific&#225;ndose el &#225;cido ribonucleico &#40;ARN&#41; total de los leucocitos en cada una de las muestras&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se dise&#241;aron primers para amplificar una regi&#243;n especifica en el ex&#243;n 2 y 3 del gen IP-10 y se midi&#243; la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; usando <span class="elsevierStyleItalic">Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR</span> &#40;qRT-PCR&#41; de ARN mensajero &#40;ARNm&#41; de IP-10&#46; Posteriormente&#44; se obtuvo la expresi&#243;n de un gen end&#243;geno &#40;gliceraldeh&#237;do-3-fosfato deshidrogenasa &#91;GAPDH&#93;&#41; de todas las muestras&#46; El kit utilizado fue KAPA SYBR FAST One-Step qRT-PCR Master Mix &#40;2X&#41;&#44; de la empresa Kappa Biosystem&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cuantificaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cuantificaci&#243;n de la expresi&#243;n g&#233;nica relativa de los grupos se obtuvo mediante el m&#233;todo &#171;<span class="elsevierStyleItalic">fold change</span>&#187; &#40;FC&#41;&#44; usando los valores de los ciclos en los cuales las muestras comienzan a presentar fluorescencia significativa &#40;CT&#41;&#44; obtenidos mediante qRT-PCR&#59; los valores CT son inversamente proporcionales a la concentraci&#243;n inicial de ARNm&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para este m&#233;todo&#44; el primer paso es obtener el &#916;CT que es la diferencia entre los promedios CT del gen estudiado y del end&#243;geno en un grupo&#44; dicho valor eval&#250;a la expresi&#243;n del gen en un grupo&#46; Luego&#44; se obtiene el &#916;&#916;CT que es la diferencia de los &#916;CT entre los grupos con la enfermedad y el de control&#44; este eval&#250;a el comportamiento del gen en una patolog&#237;a&#46; Finalmente&#44; se obtiene el FC mediante la f&#243;rmula 2<span class="elsevierStyleSup">-&#916;&#916;CT</span> y significa las veces que un gen est&#225; sobre o sub-expresado en la escala logar&#237;tmica&#44; en un grupo o grupos con LES respecto al grupo control que tiene un valor FC de 1&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por su escala continua&#44; tendencia a la normalidad y no representar una proporci&#243;n&#44; la significancia estad&#237;stica global entre grupos se obtiene con los valores &#916;CT mediante el test de an&#225;lisis de varianza &#40;ANOVA&#41;&#46; Se considera que la expresi&#243;n del gen en estudio &#40;IP-10&#41; est&#225; significativamente involucrada en la actividad de la enfermedad cuando el FC del grupo es mayor a dos&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; mediante el software GraphPad Prism 8&#46;4&#46;0&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos que no tienen distribuci&#243;n normal se presentan como mediana &#40;IQR&#41;&#46; De todas las pacientes incluidas&#44; la mediana de edad fue de 38 a&#241;os &#40;29&#44; 53&#41;&#46; Las mujeres con LES tuvieron una mediana SLEDAI-2K de ocho puntos &#40;cuatro&#44; 27&#41; y una edad de 42 a&#241;os &#40;34&#44; 54&#41;&#46; Las caracter&#237;sticas por grupo y el an&#225;lisis FC se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> y en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se grafica el FC de los grupos&#46; La diferencia en la expresi&#243;n relativa de IP-10 entre grupos fue estad&#237;sticamente significativa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">F</span> &#61; 5&#44;3 &#91;4&#46;104&#44;8&#93;&#44; p &#61;<span class="elsevierStyleMonospace">&#60;</span>0&#44;001&#41; determinada por la prueba ANOVA de una v&#237;a &#40;Brown-Forsythe&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio demostr&#243; un incremento significativo &#40;FC &#62; 2&#41; en la expresi&#243;n g&#233;nica de IP-10 en los pacientes con LES y AG&#44; que presentaron un mayor aumento en la expresi&#243;n de IP-10 respecto a los otros sujetos&#46; Con excepci&#243;n del grupo AM&#44; los valores de FC fueron m&#225;s altos en las personas diagnosticadas con LES&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien&#44; hubo diferencia estad&#237;sticamente significativa entre la edad de todos los grupos&#44; cuando se consider&#243; &#250;nicamente a los pacientes diagnosticados con LES&#44; el valor p fue de 0&#44;3&#46; Por lo que no se puede considerar que la variaci&#243;n en la expresi&#243;n g&#233;nica observada en el presente trabajo est&#233; asociada con la edad&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos en el grupo con AM podr&#237;an explicarse por diferencias en la respuesta al tratamiento&#44; ya que se ha encontrado que la expresi&#243;n IP-10 est&#225; disminuida en pacientes con buena respuesta al tratamiento inmunomodulador&#46; Es posible que el grupo con AM represente a la poblaci&#243;n con una buena respuesta&#44; los pacientes con AL o SA&#44; los que inician terapia o son de reciente diagn&#243;stico y aquellos con AG resistente al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n hay evidencia de que la predominancia del fenotipo Th1 en linfocitos CD4&#43; de pacientes con LES se relaciona con una mayor actividad l&#250;pica&#46; El INF secretado por linfocitos Th1 promueve la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de los productos de respuesta a INF&#59; como IP-10&#46; En cambio&#44; las interleucinas secretadas por los linfocitos Th2 antagonizan la secreci&#243;n y acci&#243;n de mediadores liberados por linfocitos Th1&#59; entre ellos INF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Por consiguiente&#44; la menor expresi&#243;n g&#233;nica de IP-10 del grupo con AM puede deberse a un predominio de linfocitos Th2&#44; teniendo el grupo con AG una mayor expresi&#243;n g&#233;nica de IP-10 por predominancia de linfocitos Th1&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; se puede sugerir que el incremento significativo en la expresi&#243;n g&#233;nica IP-10 puede ser un biomarcador de actividad l&#250;pica grave&#44; lo cual implica que podr&#237;a ser utilizada para identificar aquellos pacientes que requieran un ajuste de tratamiento y una vigilancia m&#225;s estricta&#46; Al tratarse de un estudio preliminar&#44; no se recogieron los tratamientos de los pacientes ni el fenotipo de los linfocitos CD4&#43;<span class="elsevierStyleMonospace">&#44;</span> por lo que nuevos estudios prospectivos con mayor n&#250;mero de casos que consideren estas variables son necesarios para corroborar nuestras observaciones&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiaci&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col">AG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&#46; &#61; 30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&#46; &#61; 30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&#46; &#61; 30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&#46; &#61; 30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">No&#46; &#61; 30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Caracter&#237;sticas por grupo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mediana &#40;IQR&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24&#40;23&#44;28&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;27&#44; 54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#40;31&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47 &#40;34&#44; 69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 &#40;34&#44;54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#46;001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Edad LES&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;27&#44; 54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#40;31&#44;49&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47 &#40;34&#44; 69&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43 &#40;34&#44;54&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SLEDAI-2K&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#44; 0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;4&#44; 4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;6&#44; 8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25 &#40;20&#44; 34&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;lisis fold change de IP-10</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IP-10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#916;CT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60; 0&#44;001<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#916;&#916;CT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-1&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Fold change</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Vol. 18. Núm. 2.
Páginas 91-93 (febrero 2022)
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Vol. 18. Núm. 2.
Páginas 91-93 (febrero 2022)
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Relación de la expresión génica de IP-10 con la actividad del lupus eritematoso sistémico
Relationship of IP-10 gene expression to systemic lupus erythematosus activity
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Julián Torres-Vázqueza, Martín Uriel Vázquez-Medinaa,b,c,
Autor para correspondencia
marvazcan65@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, David Alberto Comoto-Santacruzd, Mariano Emilio Pradillo-Maciasa,c, Omar Eloy Muñoz-Monroya, Adriana Martínez-Cuazitla,c,d
a Hospital Central Militar, SEDENA, Ciudad de México, México
b Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional, Ciudad de México, México
c Departamento de Investigación, Hospital Central Militar, SEDENA, Ciudad de México, México
d Laboratorio Multidisciplinario de Investigación, Escuela Militar de Graduados de Sanidad, SEDENA, Ciudad de México, México
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Tabla 1. Características de los grupos y expresión génica relativa (fold change) de IP-10
Resumen
Objetivo

Evaluar la expresión génica del gen IP-10 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y su posible relación con la actividad de la enfermedad.

Pacientes y métodos

El estudio incluyó 120 pacientes diagnosticados con LES y 30 controles sanos. Se investigó la expresión génica relativa de IP-10 con el método fold change, la cual fue correlacionada con el nivel de actividad lúpica evaluado con el instrumento SLEDAI 2-K.

Resultados

Se encontraron diferentes niveles en la expresión génica de IP-10 relacionada con la actividad lúpica (p =<0,001). Estos fueron mayores en los pacientes con actividad grave respecto a aquellos sin actividad, baja y moderada. El incremento en la expresión génica del grupo con actividad grave fue significativo con un fold change de tres.

Conclusión

El incremento significativo en la expresión génica relativa IP-10 puede ser un marcador de actividad lúpica grave.

Palabras clave:
CXCL-10
IP-10
INF
LES
Lupus eritematoso sistémico
Actividad lúpica
Abstract
Objectives

To evaluate IP-10 gene expression in patients with SLE, and its possible relationship with disease activity.

Patients and methods

This study included 120 patients diagnosed with SLE and 30 healthy controls. The relative gene expression of IP-10 was investigated with the Fold Change method, which was correlated with the level of lupus activity evaluated with the SLEDAI 2-K instrument.

Results

Different levels of gene expression were found according to the SLE activity (p =<0.001). IP-10 gene expression levels were higher in patients with severe activity than in those with no activity, low activity, and moderate activity. The increase in gene expression in the severe activity group was significant with a Fold Change of 3.

Conclusion

The significant increase in relative gene expression IP-10 may be a marker of severe lupus activity.

Keywords:
CXCL-10
IP-10
INF
SLE
Systemic lupus erythematosus
Lupus activity
Texto completo
Introducción

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica, de presentación clínica heterogénea, actividad variable en el tiempo, multisistémica, caracterizada por la presencia de anticuerpos antinucleares1,2.

A pesar de décadas de estudios, pocos biomarcadores de actividad de LES han sido validados3. Los marcadores convencionales (anti-C1q, anti-dsDNA, C3 y C4) son subóptimos, pues se les adjudica una sensibilidad del 50% y una especificidad del 75%4. Es por ello, que se requieren nuevos biomarcadores para conocer la respuesta al tratamiento, así como la necesidad de modificarlo.

Hay evidencia de que la señalización del interferón (IFN) es inductora cardinal en la fisiopatología del LES. Por ejemplo, el uso de INF para otras patologías induce anticuerpos asociados a LES. Por lo tanto, la sobreexpresión de genes estimulados por INF en la sangre de estos pacientes tiene potencial de ser biomarcadora de actividad5.

La quimiocina proteína 10 inducida por INF (IP-10 o CXCL10) es secretada por macrófagos, monocitos y células endoteliales en respuesta al INF6. Su receptor CXCR3 se expresa en linfocitos Th1, B, NK y células dendríticas. Entre sus funciones, se incluyen la actividad quimiotáctica, la inducción de apoptosis, la regulación de crecimiento, la proliferación celular y la angiogénesis. Su importancia radica en que sus niveles séricos han sido vinculados con actividad y nefritis lúpica en diversos estudios7.

Si bien se ha encontrado un aumento en la expresión relativa de IP-10 en los leucocitos obtenidos de sangre periférica de pacientes con LES8, la información que correlacione el grado de expresión génica con la actividad es escasa, es por ello que el objetivo de este trabajo es evaluar la expresión génica relativa del gen IP-10 en personas con LES, y su posible relación con la actividad de la enfermedad.

Pacientes y métodosPacientes

Durante el período comprendido entre enero del 2018 a octubre del 2019, se reclutaron 270 mujeres que acudieron al servicio de consulta externa de Reumatología, o bien fueron ingresadas en el Hospital Central Militar, clasificadas como casos de LES, según los criterios de American College of Rheumatology de 1997. Su actividad fue cuantificada mediante el instrumento SLEDAI-2K a ciegas de la obtención de la expresión génica de IP-109, quedando excluidas aquellas con procesos infecciosos activos en los últimos tres meses.

También, se reclutaron 30 mujeres sanas para el grupo control que no tuvieran obesidad, enfermedades autoinmunes o infecciones activas en los últimos tres meses. Todas las pacientes otorgaron su consentimiento informado y esta investigación fue aprobada por el comité de bioética e investigación en el Hospital Central Militar.

Se formaron cinco grupos con base en su puntaje SLEDAI-2K cada uno con n = 30: 1.- control, 2.- sin actividad (SA) cero a dos puntos, 3.- actividad leve (AL) tres a cuatro puntos, 4.- actividad moderada (AM) seis a ocho puntos y 5.- actividad grave (AG) > ocho puntos3.

Muestras

Fueron obtenidas muestras de sangre por punción venosa de todas las pacientes, que se procesaron en el Laboratorio de Biología Molecular de la Escuela Militar de Graduados de Sanidad de la SEDENA, obteniéndose y cuantificándose el ácido ribonucleico (ARN) total de los leucocitos en cada una de las muestras.

Además, se diseñaron primers para amplificar una región especifica en el exón 2 y 3 del gen IP-10 y se midió la expresión génica, usando Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR (qRT-PCR) de ARN mensajero (ARNm) de IP-10. Posteriormente, se obtuvo la expresión de un gen endógeno (gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa [GAPDH]) de todas las muestras. El kit utilizado fue KAPA SYBR FAST One-Step qRT-PCR Master Mix (2X), de la empresa Kappa Biosystem.

Cuantificación de la expresión génica

La cuantificación de la expresión génica relativa de los grupos se obtuvo mediante el método «fold change» (FC), usando los valores de los ciclos en los cuales las muestras comienzan a presentar fluorescencia significativa (CT), obtenidos mediante qRT-PCR; los valores CT son inversamente proporcionales a la concentración inicial de ARNm.

Para este método, el primer paso es obtener el ΔCT que es la diferencia entre los promedios CT del gen estudiado y del endógeno en un grupo, dicho valor evalúa la expresión del gen en un grupo. Luego, se obtiene el ΔΔCT que es la diferencia de los ΔCT entre los grupos con la enfermedad y el de control, este evalúa el comportamiento del gen en una patología. Finalmente, se obtiene el FC mediante la fórmula 2-ΔΔCT y significa las veces que un gen está sobre o sub-expresado en la escala logarítmica, en un grupo o grupos con LES respecto al grupo control que tiene un valor FC de 1.

Por su escala continua, tendencia a la normalidad y no representar una proporción, la significancia estadística global entre grupos se obtiene con los valores ΔCT mediante el test de análisis de varianza (ANOVA). Se considera que la expresión del gen en estudio (IP-10) está significativamente involucrada en la actividad de la enfermedad cuando el FC del grupo es mayor a dos.

El análisis estadístico se realizó mediante el software GraphPad Prism 8.4.0.

Resultados

Los datos que no tienen distribución normal se presentan como mediana (IQR). De todas las pacientes incluidas, la mediana de edad fue de 38 años (29, 53). Las mujeres con LES tuvieron una mediana SLEDAI-2K de ocho puntos (cuatro, 27) y una edad de 42 años (34, 54). Las características por grupo y el análisis FC se muestran en la tabla 1 y en la figura 1 se grafica el FC de los grupos. La diferencia en la expresión relativa de IP-10 entre grupos fue estadísticamente significativa (F = 5,3 [4.104,8], p =<0,001) determinada por la prueba ANOVA de una vía (Brown-Forsythe).

Tabla 1.

Características de los grupos y expresión génica relativa (fold change) de IP-10

  No. = 150  Control  SA  AL  AM  AG   
    No. = 30  No. = 30  No. = 30  No. = 30  No. = 30   
Características por grupo             
Edad  Mediana (IQR)  24(23,28)  34 (27, 54)  37 (31,49)  47 (34, 69)  43 (34,54)  < 0.001* 
Edad LES      34 (27, 54)  37 (31,49)  47 (34, 69)  43 (34,54)  0,3* 
SLEDAI-2K      0 (0, 0)  4 (4, 4)  7 (6, 8)  25 (20, 34)   
Análisis fold change de IP-10             
GADPH  Media  17,1  17,6  17,7  17,6  17,7   
IP-10    24,2  24,31  24,39  25,6  23,3   
ΔCT    7,1  6,7  6,6  5,5  < 0,001** 
ΔΔCT    -0,46  -0,49  0,8  -1,59   
Fold change  Media IC 95%  1 (0,6 - 1,4)  1,38 (0,8 - 2,1)  1,41 (1,1 - 1,8)  0,56 (0,3 - 1)  3 (1,4 - 6,1)   

AG: Actividad grave; AL: Actividad leve; AM: Actividad moderada; Edad LES: Edad de pacientes con lupus eritematoso sistémico; GAPDH: Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; IC: Intervalo de confianza; IQR: Rango intercuartílico; IP-10: Proteína 10 inducida por interferón; SA: Sin actividad.

*

Determinado con el test de Kruskal Wallis

**

Determinado con la prueba ANOVA Brown-Forsythe

Figura 1.

Expresión génica relativa de IP-10 de acuerdo con la actividad de LES. Se presenta la media geométrica y el IC 95% del fold change de IP-10 en cada grupo. Solo el grupo con actividad grave presenta un incremento significativo en la expresión génica relativa.

AG: Actividad grave; AL: Actividad leve; AM: Actividad moderada; LES: lupus eritematoso sistémico; SA: Sin actividad.

(0.05MB).
Discusión

Este estudio demostró un incremento significativo (FC > 2) en la expresión génica de IP-10 en los pacientes con LES y AG, que presentaron un mayor aumento en la expresión de IP-10 respecto a los otros sujetos. Con excepción del grupo AM, los valores de FC fueron más altos en las personas diagnosticadas con LES.

Si bien, hubo diferencia estadísticamente significativa entre la edad de todos los grupos, cuando se consideró únicamente a los pacientes diagnosticados con LES, el valor p fue de 0,3. Por lo que no se puede considerar que la variación en la expresión génica observada en el presente trabajo esté asociada con la edad.

Los hallazgos en el grupo con AM podrían explicarse por diferencias en la respuesta al tratamiento, ya que se ha encontrado que la expresión IP-10 está disminuida en pacientes con buena respuesta al tratamiento inmunomodulador. Es posible que el grupo con AM represente a la población con una buena respuesta, los pacientes con AL o SA, los que inician terapia o son de reciente diagnóstico y aquellos con AG resistente al tratamiento10.

También hay evidencia de que la predominancia del fenotipo Th1 en linfocitos CD4+ de pacientes con LES se relaciona con una mayor actividad lúpica. El INF secretado por linfocitos Th1 promueve la síntesis y liberación de los productos de respuesta a INF; como IP-10. En cambio, las interleucinas secretadas por los linfocitos Th2 antagonizan la secreción y acción de mediadores liberados por linfocitos Th1; entre ellos INF11. Por consiguiente, la menor expresión génica de IP-10 del grupo con AM puede deberse a un predominio de linfocitos Th2, teniendo el grupo con AG una mayor expresión génica de IP-10 por predominancia de linfocitos Th1.

En conclusión, se puede sugerir que el incremento significativo en la expresión génica IP-10 puede ser un biomarcador de actividad lúpica grave, lo cual implica que podría ser utilizada para identificar aquellos pacientes que requieran un ajuste de tratamiento y una vigilancia más estricta. Al tratarse de un estudio preliminar, no se recogieron los tratamientos de los pacientes ni el fenotipo de los linfocitos CD4+, por lo que nuevos estudios prospectivos con mayor número de casos que consideren estas variables son necesarios para corroborar nuestras observaciones.

Financiación

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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