El embarazo es una situación de tolerancia inmunológica semi-alogénica frente al feto. Los mecanismos de tolerancia se describen como cambios uterinos inducidos por el sincitiotrofoblasto sobre: citoquinas, subpoblaciones linfocitarias T y NK (por las siglas de su denominación en inglés, natural killer) y complemento, así como la presencia de HLA-C clase II, HLA-E y HLA-G. Además, se producen cambios inmunológicos sistémicos: involución del timo por acción de progesterona, disminución de actividad NK y cambio hacia un perfil antiinflamatorio de citoquinas (Th2)1.

Los anticuerpos monoclonales (AcM) han revolucionado el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, frecuentes en mujeres en edad fértil, por lo que en práctica clínica se plantea, en ocasiones, su utilización antes o durante el embarazo. Los AcM utilizados, actualmente no son aptos para ser utilizados en embarazo2, no existen estudios controlados en mujeres embarazadas, y según la US Food and Drug Administration (FDA) se clasifican en las categorías B (infliximab, incluyendo sus biosimilares, adalimumab, etanercept, golimumab y certolizumab pegol [CZP]) o C (rituximab, tocilizumab y abatacept). No se han reportado diferencias significativas en tasa de abortos entre pacientes expuestas a infliximab y pacientes naïve3,4.

Entender el proceso de transferencia placentaria de los AcM nos ayudaría a evaluar el riesgo de iniciar o mantener su administración durante el embarazo. Los nutrientes son transferidos al feto a través de una capa materna de sincitiotrofoblastos, y otra de células endoteliales (capilares fetales) por difusión simple o utilizando proteínas transportadoras. Las toxinas vuelven desde el feto a la circulación materna para ser eliminadas. Compuestos de bajo peso molecular (<500Da) como O2 y aminoácidos, difunden pasivamente a través de la placenta, pero los de alto peso molecular requieren proteínas transportadoras para atravesarla. La inmunoglobulina G (IgG) tiene un peso molecular de 160kDa y cruza la placenta gracias al receptor Fc neonatal (FcRn) presente en las células del sincitiotrofoblasto5,6.

La estructura de la mayoría de los AcM utilizados contiene una región constante de IgG1 (Fc), y durante las primeras 20-22 semanas de embarazo hay una transferencia activa mínima por ausencia del FcRn. El transporte a través de la placenta aumenta significativamente hacia el tercer trimestre de embarazo (fig. 1). El CZP contiene un fragmento Fab-PEGilado de anticuerpo anti-TNF, y carece de fragmento Fc, así, el CZP atravesaría la placenta por difusión pasiva más que por transporte activo utilizando el FcRn. Se plantea, por tanto, que la transferencia placentaria de CZP sería mínima7. De forma similar, y aunque no puede ser explicado por el sistema FcRn, observaciones sobre los niveles de etanercept en cordón umbilical han demostrado que la tasa de transferencia placentaria es muy baja8. Mahadevan et al., demostraron que concentraciones de infliximab, adalimumab, pero no CZP son mayores en cordón umbilical que en el suero materno, niveles medios de IFX y ADA en cordón alcanzan concentraciones entre 150-160% superiores a las concentraciones en suero materno9.

Figura 1.

La inmunoglobulina G cruza la barrera placentaria gracias al sistema transportador FcRN, presente en las células del sincitiotrofoblasto.

Fab: región variable; Fc: región constante de la inmunoglobulina; FcRN: receptor Fc neonatal.

(0.17MB).

Existen otras circunstancias en donde la transferencia placentaria de anticuerpos a partir de la semana 20-22 va en detrimento del feto/neonato. Típicamente en los casos de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, el paso de autoanticuerpos del isotipo IgG anti-Ro/SSA y/o anti-La/SSB pueden causar erupción fotoinducida o el desarrollo del bloqueo cardiaco congénito que afecta alrededor del 2% de fetos/neonatos de primíparas y hasta un 15-18% de recurrencias en los fetos/neonatos de pacientes que presentan estos autoanticuerpos6.

En vista de la falta de datos sobre seguridad de los AcM, se descarta la realización de ensayos clínicos en pacientes embarazadas por consideraciones éticas y la decisión de utilizarlos dependerá en cada caso de la situación clínica, así como de los beneficios y riesgos potenciales para madre, feto y recién nacido. Estudios observacionales a largo plazo permitirán confirmar eficacia y seguridad de los AcM de categoría B durante el embarazo, para determinar si la exposición gestacional a los AcM supone a largo plazo un riesgo para el sistema inmunológico en desarrollo del recién nacido y en tal caso si varía en base al trimestre de exposición. Es importante considerar que la administración de vacunas con virus/bacterias vivos o atenuados, indicación presente en algunos calendarios vacunales para el recién nacido, por ejemplo, con el bacilo Calmette-Guérin (BCG) puede resultar en una infección con desenlace fatal10, por lo que es recomendable que se postpongan hasta el sexto mes de vida.